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乳腺癌新辅助化疗疗效预测:精准医学时代的生物标志物现状与未来

11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，新辅助化疗（NAC）可通过缩小肿瘤体积、降低淋巴结分期，在为手术切除创造条件的同时清除微转移病灶，进而帮助患者实现病理学完全缓解（pCR），已成为高危或局部晚期乳腺癌的标准治疗方案。但临床实践中仅部分患者可通过NAC达到pCR，其中三阴性乳腺癌的pCR率为30%~50%，HER2阳性乳腺癌为50%~80%。因此，亟需一种精准预测工具，帮助临床医生筛选出最可能获益的患者，同时为其余患者及时调整治疗策略（升级或降级），以规避无效治疗引发的毒副作用及耐药风险。乳腺癌固有的高度瘤内异质性是精准预测的主要阻碍，而识别并验证可靠的生物标志物，对优化乳腺癌的个体化治疗管理具有重要意义。

本文摘译自发表于Cancers (Basel)的综述文章Predictive Biomarkers of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer: Current and Future Perspectives for Precision Medicine，旨在系统回顾用于预测NAC疗效的生物标志物临床现状及前沿进展。

当前用于临床决策的生物标志物

目前，临床医生主要依靠一系列临床病理学特征评估NAC的潜在获益，这些标志物虽已广泛应用，但其预测效能仍有提升空间。

1. Ki-67

作为评估肿瘤细胞增殖活性的标志物，Ki-67在临床上用于评估诊断时肿瘤的侵袭性。多项研究表明，无论乳腺癌的分子亚型如何，诊断时高水平的Ki-67表达通常与NAC后更高的pCR率相关，这可能是由于高增殖活性的肿瘤对抑制细胞分裂的化疗药物更为敏感。同时，Ki-67也具有显著的预后价值，无论是在NAC前还是术后残留肿瘤中，高Ki-67水平均与较差的生存结局相关。然而，Ki-67作为独立预测标志物的临床应用受到极大限制，主要原因在于缺乏统一的“高/低”界定标准，不同研究采用的临界值从15%到50%不等，加之评估过程中存在显著的实验室间和观察者间差异，导致其结果可重复性较差。

2. 肿瘤大小

一项纳入超过3.8万名患者的研究证实，肿瘤直径大于5厘米的患者实现pCR的机会显著低于肿瘤较小的患者，这可能与肿瘤内部异质性更高、存在更多耐药细胞克隆有关。

3. 分子分型

基于激素受体（HR）和HER2状态定义的分子亚型，是目前最重要、最可靠的预测因素。临床数据显示，侵袭性更强的亚型（如TNBC、HER2富集亚型等）对NAC的反应更好。其中，HER2富集型乳腺癌的pCR率最高（可达50-80%），其次是TNBC（30-50%），而HR阳性的Luminal型乳腺癌pCR率则普遍较低（5-20%）。尽管TNBC的pCR率较高，但即使达到pCR，其远期复发风险仍高于其他亚型，这表明TNBC内部存在高度异质性，提示仅依靠分子分型预测疗效存在局限性。

4. 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）

TILs作为反映肿瘤免疫微环境状态的指标，正日益受到关注。TILs的评估主要在基质区域进行，其水平越高，代表宿主对肿瘤的免疫反应越强。有证据表明，在TNBC和HER2阳性乳腺癌中，治疗前基线TILs水平与NAC后的pCR率呈正相关。德国乳腺癌研究组的一项分析纳入了超过3,700名患者，证实了高TILs是pCR的独立预测因子。然而，由于TILs的评估标准和病理学家判读存在变异性，其尚未作为常规预测生物标志物被广泛应用于临床实践。

5. PD-L1表达

PD-L1表达是指导免疫检查点抑制剂应用的关键生物标志物，主要在TNBC的NAC治疗中进行评估。然而，PD-L1表达作为预测指标的价值尚存争议。KEYNOTE-522等研究显示，无论PD-L1表达状态如何，加用帕博利珠单抗的治疗方案均能提高pCR率，且PD-L1阳性患者获益更多；然而，其他研究则未能观察到PD-L1状态与pCR率的相关性。这种差异可能源于检测抗体、评估方法、评分细胞类型及临界值的不同，因此目前PD-L1主要用于决策是否联合免疫治疗，而非预测常规化疗的疗效。

探索中的预测性生物标志物

为了突破现有标志物的局限性，研究人员正在积极探索一系列更具潜力的预测工具：

• 影像和放射组学是热门方向之一，它利用人工智能从治疗前的磁共振成像（MRI）、定量超声（QUS）或PET/CT图像中提取大量特征，构建预测模型，有望在预测pCR率方面发挥价值。

• 液体活检是一种微创技术，可用于诊断、疾病监测和评估治疗反应，其中对循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测是当前的研究热门之一。尽管基线ctDNA水平的预测价值尚不确定，但其在治疗过程中的动态变化趋势已显示出巨大潜力——NAC过程中或NAC后ctDNA的快速清除或消失，被认为是肿瘤反应良好和预后更佳的强烈信号。

• 一些已在临床用于评估复发风险的多基因表达谱（如Oncotype DX、PAM50）也被证明具有预测NAC疗效的潜力。有研究表明，被上述评分系统评定为高复发风险的肿瘤，其pCR率也相对更高。

总结

精准预测NAC的疗效依然是早期乳腺癌管理中的一项重大挑战。尽管当前临床应用的生物标志物，如分子亚型、Ki-67和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），为患者的风险分层和治疗选择提供了基础框架，但其在进行精准的个体化预测时仍显不足。这一局限性的根源在于乳腺癌固有的瘤内和瘤间异质性。未来的发展方向依托包括影像组学和液体活检（尤其是ctDNA的动态监测）在内的新兴技术的崛起，最终，通过将创新方法与临床病理学因素相结合，构建多参数的综合预测模型，以期克服肿瘤异质性带来的挑战，真正实现NAC方案的个体化治疗。

参考文献

Derouane F, van Marcke C, Berlière M, et al. Predictive Biomarkers of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer: Current and Future Perspectives for Precision Medicine. Cancers (Basel). 2022;14(16):3876. Published 2022 Aug 11. doi:10.3390/cancers14163876
Derouane F, et al. Cancers (Basel). 2022

审批编号：CN-171682

过期日期：2026-11-12

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Sally