BCL2蛋白异常高表达是B细胞淋巴瘤发生发展的核心机制，尤其在套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）中，其与肿瘤耐药、复发风险升高密切相关。BCL2抑制剂开启了靶向细胞凋亡的新治疗领域，为B细胞淋巴瘤患者提供了重要的治疗选择[1]。索托克拉（Sonrotoclax，BGB-11417）作为新一代BCL2抑制剂基于临床需求设计，实现三大关键突破：一是通过优化分子结构，提升BCL2结合亲和力，凋亡诱导活性更强；二是降低对BCL-XL等同源蛋白抑制，增强疗效同时减少脱靶毒性；三是半衰期更短、无明显药物蓄积[2-3]。2025年美国血液学会（ASH）年会公布了多项索托克拉的关键数据。其中，索托克拉单药在复发/难治性（R/R）MCL及中国R/R CLL/SLL患者中展现出卓越疗效与良好安全性，有望进一步优化B细胞淋巴瘤的治疗结局。【肿瘤资讯】特将本届大会中索托克拉相关重磅研究进展整理如下，以飨读者。
重磅发布：索托克拉单药有望为R/R MCL患者带来持久的深度缓解
2025 ASH年会上报告的一项多中心、开放标签1/2期研究（BGB-11417-201研究，NCT05471843，摘要号：abs25-7671），以口头报告形式公布了索托克拉单药治疗R/R MCL患者的早期数据，为这类患者的临床实践提供了关键支持。该研究分为剂量递增/安全性扩展阶段（第1部分）和疗效扩展阶段（第2部分）。截至 2025 年 2 月 4 日，研究共纳入125例MCL患者，其既往接受过抗CD20为基础的治疗和至少一种BTK抑制剂的治疗。入组患者接受了索托克拉160 mg（n=10）或 320 mg 治疗（第 1 部分 n=12；第 2 部分 n=103）。通过分析发现，以上入组患者既往治疗线数的中位数为3，其中69.6% 的患者符合MCL国际预后指数（MIPI）中高危分类，53.0% 的患者Ki67≥30%，40.0%的患者存在大肿块（最大直径≥5 cm）。总体而言，上述患者基线特征提示研究人群具有典型的MCL难治性临床特征。
缓解率与安全性双优
在研究的第 1 部分中，未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。基于安全性和疗效评估，研究者确定索托克拉 320 mg 为 2 期推荐剂量（RP2D）。随后的第2部分（疗效扩展阶段）采用了此RP2D剂量，并实施了简化的剂量递增方案 。
在第 2 部分 320 mg 剂量组的 103 例疗效可评估的患者中，独立审查委员会（IRC）和研究者（INV）评估的总缓解率（ORR）分别为 53.4%（n=55）和48.5%（n=50）；完全缓解（CR）率分别为 14.6%（n=15）和17.5%（n=18）。此外，IRC和INV评估的中位至缓解时间（TTR）均为 1.9 个月。在中位随访7.4个月和9.3个月时，IRC和INV评估的中位缓解持续时间（DOR）均为 15.8 个月。在生存期方面，IRC和INV评估的中位无进展生存期（PFS）分别为 6.5 个月和6.3 个月，中位总生存期（OS）均未达到。基于索托克拉在上述研究中优异的疗效和安全性数据，其可作为R/R MCL患者的治疗新选择。
中国数据：索托克拉治疗R/R CLL/SLL获证高缓解率与优异安全性，高危患者同样受益
2025年ASH年会上报告的另一项多中心、开放标签2期研究（BGB-11417-202，NCT05479994，摘要号：abs25-3885）探讨了索托克拉单药治疗中国R/R CLL/SLL患者的疗效和安全性。该研究共纳入100例BTK抑制剂+免疫化疗不耐受/失败且未接受BCL2抑制剂治疗的R/R CLL/SLL患者，其中46.0%的患者既往接受过BTK抑制剂和 CD20单抗治疗，27.0%的患者接受过≥3线治疗，38.1%的患者伴del（17p）和/或TP53突变，62.8%的患者为IGHV未突变型，25.5%的患者存在BTK基因突变。
核心疗效数据：高缓解率覆盖高危人群
在总人群中，IRC评估的ORR达76.0%，其中CR率为19.0%。IRC评估的中位TTR为3.7个月。IGHV未突变型患者、del（17p）和/或TP53突变患者、BTK突变患者研究者评估的ORR分别为74.1%、70.3%和72.0%。索托克拉治疗的最佳外周血uMRD4率为49.0%，中位至uMRD4的时间为5.8个月。中位DOR、PFS及OS均未达到。安全性方面，索托克拉单药治疗R/R CLL/SLL具有良好的耐受性，未出现临床TLS。该研究结果提示，索托克拉单药作为R/R CLL/SLL患者的治疗选择，具有广阔的应用前景。
联合治疗与适应症拓展
索托克拉展现血液肿瘤全景应用潜力
2025年ASH年会上发布的多项索托克拉相关研究成果，除上述两项核心研究外，其余研究涵盖联合治疗策略、初治患者应用及其他血液肿瘤拓展等多个维度，展现了全面的研发布局，为其临床应用前景提供了更丰富的证据支持。
联合治疗策略：机制协同提升疗效
联合治疗通过不同作用机制药物的协同作用，可进一步提升疗效并克服耐药，是B细胞肿瘤治疗的主要发展方向。2025年ASH公布的多项研究初步验证了索托克拉联合治疗在多种B细胞肿瘤中的可行性与优越性。
索托克拉在初治CLL/SLL领域展现出广阔前景，多项联合方案的探索为其临床应用带来新方向。1/1b期 BGB-11417-101研究（NCT04277637，摘要号：abs25-4617）显示，索托克拉联合泽布替尼一线治疗CLL/SLL显示出良好的耐受性与深度缓解潜力，中位随访27.2个月，320mg组无PFS事件发生。而一项MRD指导的索托克拉联合CD20单抗奥妥珠单抗一线治疗CLL/SLL的研究进一步展现以索托克拉为基石的联合方案在该类患者中的卓越获益（BGB-11417-101研究，NCT04277637，摘要号：abs25-7489）。另外，索托克拉+泽布替尼+奥妥珠单抗的三联方案在所有入组的初治CLL/SLL患者中亦实现了uMRD4（BGB-11417-101研究，NCT04277637，摘要号：abs25-4113），为初治患者提供潜在的治愈方向。此外，在初治MCL中，索托克拉联合泽布替尼与CD20单抗的三联方案初步显示疗效优异且安全性可控，目前研究仍在推进中（Trium研究，NCT06463691，摘要号：abs25-4715）。
索托克拉在其他肿瘤亚型中的联合方案也在持续探索中。一项1b/2期研究探索了索托克拉（BGB-11417-105研究，NCT04973605，摘要号：abs25-7278）联合卡非佐米和地塞米松治疗t（11;14）阳性R/R 多发性骨髓瘤（MM）的疗效。该研究证实，含索托克拉方案可显著提升R/R MM的疗效，为该亚型患者提供治疗新策略。此外，BTK降解剂BGB-16673联合索托克拉（CaDAnCe-101研究, NCT06634589，摘要号：abs25-7681）治疗多种R/R B细胞恶性肿瘤的1b/2期研究也已启动，有望为广泛耐药患者提供新的治疗选择。
治疗方案优化与人群拓展：提升临床适应性
索托克拉在治疗方案优化和特殊人群应用方面也取得新进展。一项加速剂量递增研究探索了泽布替尼或利妥昔单抗减瘤治疗后，对索托克拉实施加速剂量递增，有望优化治疗流程（Sonic研究，NCT06839053，摘要号：abs25-2592）。针对滤泡性淋巴瘤的转化研究提示，索托克拉联合泽布替尼具有协同抗肿瘤潜力（摘要号：abs25-13963）。此外，临床前研究显示，索托克拉可抑制成人T细胞白血病/淋巴瘤细胞活性（摘要号：abs25-8302），为该难治性疾病带来新的治疗方向。
确证性3期研究进展：迈向临床标准治疗的关键一步
索托克拉的全球开发计划正在全面推进。一项比较索托克拉联合泽布替尼与维奈克拉联合奥妥珠单抗一线治疗CLL患者的全球III期试验（BGB-11417-301研究，NCT06073821）目前已完成患者入组；另一项比较索托克拉联合CD20单抗（SO/SR）与维奈克拉联合利妥昔单抗（VR）在R/R CLL/SLL中疗效的全球多中心、随机对照III期研究（CLL-RR1/CELESTIAL-RRCLL研究，NCT06943872，摘要号：abs25-7708）亦正在进行中。这些关键研究的结果有望重塑血液肿瘤患者的治疗格局，并为确立索托克拉联合方案作为其标准治疗奠定坚实的基础。
索托克拉凭核心优势重塑治疗格局
未来研究值得期待
2025年ASH年会的多项研究成果证实，索托克拉作为新一代BCL2抑制剂，在B细胞淋巴瘤治疗领域展现出显著的临床优势与广泛的应用前景。针对R/R MCL的核心研究显示，其单药治疗BTK抑制剂经治患者的ORR达53.4%，中位DOR 15.8个月；针对中国R/R CLL/SLL患者的研究则验证了其单药治疗可实现76.0% 的高ORR率及49.0%的uMRD4率，且在高危人群中疗效稳定，同时具有良好的安全性特征，有望满足中国患者的临床需求。
索托克拉的临床优势源于其精准的药学设计：高选择性BCL2靶向结合降低脱靶毒性，强效凋亡诱导活性突破耐药壁垒，优化药代动力学特征提升治疗安全性与便利性，三者共同构成其核心竞争力。而多维度的研发布局进一步拓展了其应用边界，联合治疗策略的探索为提升疗效提供可能，在多种血液肿瘤的研究为拓展适应证奠定基础。
索托克拉在血液肿瘤领域正展现出广阔的应用前景，其全球开发计划正快速推进。目前，多项针对CLL、MCL、MM等不同适应症的关键研究已经或即将展开，在T细胞淋巴瘤等领域的拓展研究也在规划中。这一强劲的研发势头体现在索托克拉清晰的3期临床试验蓝图上，预计2026年上半年，将启动索托克拉联合泽布替尼对比阿可替尼联合维奈克拉的3期临床试验患者入组；并预计于2026年下半年启动索托克拉治疗MM的3期临床试验患者入组。未来，随着这些关键3期研究结果的陆续公布，索托克拉的临床证据链将进一步完善。同时，围绕联合方案的持续优化、MRD指导下的个体化治疗策略探索，以及在特殊人群中的疗效与安全性评估，都将为索托克拉的临床应用提供更精准的指导。综上所述，索托克拉凭借其突出的机制优势与日渐丰富的循证医学证据，有望成为重塑B细胞淋巴瘤乃至更广泛血液肿瘤治疗格局的关键药物，为全球更多患者带来临床获益。
1. Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(3):251-262.
2. Guo Y, Xue H, Hu N, et al. Discovery of the Clinical Candidate Sonrotoclax (BGB-11417), a Highly Potent and Selective Inhibitor for Both WT and G101V Mutant Bcl-2. J Med Chem. 2024 May 23;67(10):7836-7858.
3. Liu J, Li S, Wang Q, et al. Sonrotoclax overcomes BCL2 G101V mutation-induced venetoclax resistance in preclinical models of hematologic malignancy. Blood. 2024 May 2;143(18):1825-1836.
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