首页 > 文章详情

周振海教授：泽布替尼+Zandelisib双靶限时方案R/R FL/MCL缓解率超八成毒性可控

10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BCR信号轴的异常激活驱动多种B细胞恶性增殖，其上游酪氨酸激酶BTK与下游脂质激酶PI3Kδ共同构成路径核心中继节点，协同调控细胞存活与耐药。临床前模型提示，双重阻断两激酶可产生“垂直”协同效应，但既往同步抑制策略常因免疫相关或胃肠道累积毒性被迫中断。最新Ⅰb期试验首次测试高选择性BTK抑制剂泽布替尼与PI3Kδ抑制剂Zandelisib的序贯脉冲组合，在复发/难治滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤中均取得客观缓解率>70%，且未出现预期外严重不良反应，为双靶点协同治疗提供了可行性证据。【肿瘤资讯】特整理该研究结果，并邀请中山大学附属第一医院周振海教授进行点评。

协同抑制双通路，泽布替尼联合Zandelisib在FL与MCL中均获高缓解

这是一项多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验（NCT02914938），旨在探索泽布替尼与Zandelisib联合治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的剂量、安全性与初步疗效。研究分为剂量探索阶段和疾病扩展队列阶段，最终推荐剂量为泽布替尼80mg每日两次持续给药，Zandelisib 60mg每日一次，每28天周期中用药7天（间歇给药）。主要研究终点为剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性；次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

共纳入63例患者，其中FL 31例，MCL 19例。患者中位年龄67岁，62%为男性，FL患者中，71%在初始化疗免疫治疗后24个月内进展（POD24）；MCL患者中，47%出现POD24。中位既往治疗线数为2。

研究结果显示，FL患者中，ORR为87%（27/31），CR率为33%（10/31）；MCL患者中，ORR为74%（14/19），CR率为47%（9/19）。在可评估的患者中，FL和MCL患者的肿瘤缩小率分别为97%和95%。中位DOR和PFS尚未达到。1年DOR估计值为FL患者82.2%，MCL患者67.5%；1年PFS估计值为FL患者72.3%，MCL患者56.3%。

安全性方面，在50例患者中，最常见的不良事件为中性粒细胞减少症（35%）、腹泻（33%）、血小板减少症（32%）、贫血（27%）和肌酐升高（25%）。3级及以上不良事件中，中性粒细胞减少症发生率为20%，未观察到4级不良事件。3例患者因不良事件停药，包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征、发热性中性粒细胞减少症和4级中性粒细胞减少症。

总体而言，泽布替尼联合Zandelisib在复发/难治性FL和MCL患者中展现出良好的耐受性和显著的疗效，ORR和CR率较高，且未观察到额外的毒性。这些数据支持该联合方案在B细胞恶性肿瘤治疗中的进一步开发。

专家点评

周振海教授：这项Ⅰb期试验首次证实，泽布替尼持续给药联合Zandelisib间歇口服可在复发/难治FL和MCL中取得>80%客观缓解，提示同时抑制BTK与PI3Kδ两条信号轴具有明确协同效应，即使对多线失败患者仍能快速缩瘤。

Zandelisib“用7天停21天”的给药方式从首周期即开始，明显降低了传统PI3Kδ抑制剂常见的腹泻、肝酶升高等免疫毒性，使联合方案的≥3级不良事件控制在20%左右，耐受性优于历史数据。

虽然研究因开发计划调整提前结束，长期结局尚待补充，但现有疗效-安全性曲线已支持将基于泽布替尼的双靶策略纳入高危或多重耐药患者的前线备选。后续应通过扩大样本、优化剂量和筛选预测标志物，推动B细胞淋巴瘤治疗向“精准协同”模式转型。

周振海

主任医师

中山大学附属第一医院血液内科副主任
博士生导师
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

参考文献

Soumerai JD, Diefenbach CS, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. Br J Haematol. 2024;204(5):1762-1770. doi:10.1111/bjh.19419

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Fu