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王健教授：近期结直肠癌重磅研究梳理与解读（下篇）

10月27日

审校专家：山东大学齐鲁医院王健

来源：肿瘤资讯

结直肠癌作为全球高发的恶性肿瘤之一，其治疗理念与策略在个体化、精准化的道路上持续演进。临床医生需紧跟前沿进展，以科学循证指导实践。在山东大学齐鲁医院“齐肿内科大查房”第192期学术活动中，山东大学齐鲁医院的王健教授对近期发表于高影响因子期刊的多项结直肠癌重磅研究进行了系统性的梳理与解读。本次分享（下篇）重点聚焦于新辅助免疫治疗的远期生存数据、辅助治疗后的生活方式干预、精准预测标志物以及靶向耐药机制的前沿探索，以期为临床实践提供更全面的启示。上篇回顾：王健教授：近期结直肠癌重磅研究梳理与解读（上篇）

新辅助免疫治疗：远期生存数据发布，增强治疗信心

在局部晚期直肠癌（LARC）领域，免疫疗法不仅提升了pCR率，其远期生存获益也逐渐显现。

一项II期临床试验探索了在长程放化疗之后，续贯使用PD-1抑制剂（avelumab）治疗T3b-4/N1-2的可切除LARC患者。研究结果显示，病理完全缓解率（pCR）率达到了19%，主要病理缓解（MPR）率达到34%。值得注意的是，PD-1高表达的肿瘤患者，其pCR和肿瘤退缩更为显著，这提示免疫续贯疗法是一种可行且具有潜力的策略。

近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院团队也公布了其备受关注的II期临床试验（短程放疗联合卡瑞利珠单抗和化疗）的3年生存结果。数据显示，该方案治疗LARC患者的3年无病生存（DFS）率达到了80.2%，3年总生存（OS）率更是高达93.3%。亚组分析进一步提示，基线时达到pCR、术后病理淋巴结阴性、环周切缘（CRM）阴性或壁外血管侵犯（EMVI）阴性的患者，其远期生存获益趋势更为明显。这些积极的远期数据，为“短程放疗+化疗+免疫”这一高效新辅助模式提供了强有力的支持。

辅助治疗后管理：结构化运动显著改善生存

对于结直肠癌患者而言，治疗后的康复管理同样重要。CHALLENGE研究是一项探讨辅助化疗后结构化运动干预影响的重磅试验。该研究纳入完成了辅助化疗的高危II期或III期结肠癌患者，一组仅提供健康教育材料，另一组在此基础上进行为期3年的结构化运动指导。

在中位随访7.9年后，结果令人振奋：运动组的DFS显著优于宣教组（HR=0.72），5年DFS率提高了6.4%（80.3% vs 73.9%）。在OS方面，运动组的获益更大（HR=0.63），8年OS率提升了7.1%（90.3% vs 83.2%）。这项研究强有力地证明了，在辅助化疗后启动长期的结构化锻炼，是延长患者生存的有效干预手段。

精准标志物：从甲基化到免疫微环境

在转移性结直肠癌（mCRC）中，寻找能预测治疗疗效的标志物是实现精准医疗的关键。一项基于DEEPER研究的分析，探索了全基因组DNA甲基化状态（GWMS）作为预测RAS野生型mCRC一线治疗结果的价值。研究发现，无论患者接受贝伐珠单抗还是西妥昔单抗治疗，高甲基化状态患者的PFS和OS均显著短于低甲基化状态的患者。这表明，GWMS检测有望成为指导RAS野生型患者一线靶向治疗选择的潜在预测工具。

在免疫治疗领域，一项II期试验评估了纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合relatlimab（LAG-3抗体抑制剂）治疗经治的pMMR mCRC患者。尽管LAG-3抑制剂联合PD-1抑制剂策略在黑色素瘤中展现了潜力，但在pMMR结直肠癌中，该双免组合的疗效不佳，3/59例患者部分缓解，6/59例患者达疾病稳定，未能达到主要终点，提示未来可能需要更精准的生物标志物来筛选pMMR人群中的免疫获益者。

靶向耐药新机制：探索克服耐药策略

基础研究的突破不断为临床克服耐药提供新的思路。针对KRAS突变结直肠癌，一项研究发现了一种名为JOSD2的去泛素化酶，它可以稳定多种KRAS突变体蛋白，促进肿瘤生长。理论上，抑制JOSD2可以促进KRAS突变体降解，从而抑制肿瘤细胞，这为泛KRAS突变的靶向治疗提供了潜在的新靶点。

另一项研究则聚焦于BRAF V600E突变mCRC的耐药机制。临床上，BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂是标准治疗方案，但患者最终会出现耐药。研究发现，这种联合阻断模式会诱导结直肠癌细胞发生“神经内分泌分化”，这是导致耐药的关键机制之一。更重要的是，研究者发现使用LSD1抑制剂可以有效阻断这一分化过程，为克服此类耐药提供了颇具前景的治疗新策略。

小结

本次文献解读全面展示了结直肠癌领域的最新动态。从新辅助治疗模式的优化，到精准生物标志物的探索，再到创新药物的研发和个体化治疗策略的完善，每一步进展都为改善患者预后带来了新的可能。尤其值得关注的是，无论是将免疫疗法前移至新辅助阶段，还是通过调整化疗剂量、增加运动干预等方式优化全程管理，都体现了以患者为中心的个体化治疗理念。未来，更大规模的前瞻性研究将进一步验证这些新策略的价值，推动结直肠癌治疗迈向新的高度。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

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王尚凯

封丘县人民医院 | 皮肤科

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魏永强

龙口市人民医院 | 乳腺外科

结直肠癌作为全球高发的恶性肿瘤之一，其治疗理念与策略在个体化、精准化的道路上持续演进。