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肝知灼见 | 改善肿瘤微环境，瑞戈非尼联合策略构建肝癌治疗新优势

09月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性肝细胞癌（HCC）起病过程隐匿，大多数患者在确诊时已处于中晚期阶段，这显著增加了治疗复杂性。近年来，系统治疗领域的快速发展为晚期HCC患者带来了新的希望，尤其是在HCC二线治疗领域的探索，目前瑞戈非尼以其出色疗效得到多项真实世界研究的验证，已成为国内外权威指南推荐的HCC二线标准治疗用药。为进一步提升HCC二线治疗疗效，【肿瘤资讯】肝知灼见栏目特此从瑞戈非尼作用机制出发，聚焦以瑞戈非尼为基础的联合方案在晚期HCC二线治疗中的疗效，探讨联合策略带来的生存获益及安全性，以期为临床实践提供指导。

强效协同，抗血管生成联合免疫治疗为HCC二线治疗提供依据

肿瘤血管生成是肿瘤生长、转移的关键因素。靶向抑制肿瘤血管生成是当前抗肿瘤药物治疗的热点之一。目前常见的VEGF抑制剂主要可分为抗VEGF抗体类、VEGF受体（VEGFR）拮抗剂和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。瑞戈非尼是中国首个获批用于晚期HCC一线治疗进展后的的小分子多靶点激酶抑制剂，可靶向VEGFR和TIE2受体，阻断血管生成信号通路，减少肿瘤新生血管形成，切断肿瘤的血液和营养供应，从而抑制肿瘤生长。而免疫逃逸也是肿瘤发生发展过程中的重要特征，作为近年来的新兴疗法一直备受关注。因此，二者的联合被认为是一种有效的抗肿瘤策略。

从机制层面来讲，抗血管生成可通过抑制VEGF-VEGFR介导的树突状细胞（DC）成熟障碍，促进抗原呈递与T细胞对肿瘤抗原的免疫应答^[1,2]。当VEGF-VEGFR信号通路被抑制后，抗PD-1/PD-L1单抗所激活的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）效应会进一步增强，大幅提升其对肿瘤细胞的杀伤作用^[1,3]。此外，抗血管生成还能促使肿瘤血管正常化并增加T细胞在肿瘤内的浸润，同时下调免疫抑制细胞[如骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）等]的数量与活性，促进肿瘤微环境（TME）从免疫抑制状态向免疫许可状态的转化^[1,2]。因此，抗血管生成联合免疫治疗具有协同增效作用。

然而，小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗PD-1/PD-L1单抗在HCC中的临床研究——LEAP-002研究和COSMIC-312研究接连失利，这促使临床进一步思考靶免协同增效的理论是否存在不确定性。基础研究显示^[4,5]，TKI的抗血管作用越强，其抑制肿瘤血管的能力越强，但不利于肿瘤血管的功能和结构正常化，缺氧改善效果和T细胞浸润效果并不理想，持续、强效的抗血管生成甚至会加剧TME恶化。因此，一味强调抗血管生成并不能增敏免疫，也不是所有的TKI都能增敏免疫。

经科学家不断的努力研究与探索，瑞戈非尼的多靶点机制在抗肿瘤形成和改善肿瘤免疫微环境（TIME）方面发挥着重要作用，突破了传统治疗的局限。研究证实^[6]，瑞戈非尼通过抑制JAK1/2-STAT1和MAPK信号传导途径，降低肿瘤内PD-L1的表达；同时通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），发挥抗免疫抑制效应；并通过靶向VEGFR2/3，使脉管系统正常化，进而增强瘤内CD8+T淋巴细胞的浸润，从而提升PD-1抑制剂的疗效。另外，瑞戈非尼还可抑制RET、EGFR、c-MET、KIT、RAF等其它肿瘤驱动基因靶点，能够在一定程度上克服肿瘤异质性。目前，以瑞戈非尼为基础的靶免联合方案在HCC的临床前体内研究与临床初步研究中均显示出一致的协同增效作用，具有良好的抗肿瘤疗效和安全性，或可成为联合增敏免疫的优选方案。

真实世界例证，瑞戈非尼联合免疫治疗为晚期HCC患者的生存助力

一项在Cancer Medicine期刊上发表多中心、真实世界回顾性研究中，瑞戈非尼联合免疫治疗较瑞戈非尼单药治疗，展现出了更高的客观缓解率（ORR，23.8% vs 9.2%，p=0.014）和疾病控制率（DCR，74.8% vs 53.8%，p=0.003），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）也有显著改善。而在安全性方面，联合治疗并没有导致治疗相关的不良事件（TRAE）增加，提示瑞戈非尼联合PD-1/PD-L1单抗方案可以成为晚期HCC患者的可靠治疗选择^[7]。

我国一项评估瑞戈非尼联合PD-1单抗对比瑞戈非尼单药二线治疗晚期HCC的疗效与安全性的多中心回顾性研究结果显示^[8]，相较于单药组，联合组具有更高的ORR（mRECIST：36.2% vs 16.4%；RECIST 1.1：24.1% vs 9.1%）和DCR（mRECIST：74.1% vs 56.4%；RECIST：74.1% vs 54.5%），中位PFS更长（5.6个月 vs 4.0个月），中位OS显著延长近4个月（13.4个月 vs 9.9个月）。同时，该研究还对预后不良因素进行了分析，发现瑞戈非尼联合PD-1单抗方案在中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）≤3.6的HCC患者群体中显示出生存获益优势（HR=0.518）。

综上，相较于瑞戈非尼单药，瑞戈非尼联合免疫治疗策略显著改善了晚期患者的ORR、DCR、PFS和OS，这不仅彰显了瑞戈非尼联合免疫方案在HCC二线治疗中的优势地位，还为临床治疗选择提供了有力指导。结合多项真实世界研究结果和临床实践经验，建议一线治疗进展的HCC患者，如一线治疗期间出现肝功能恶化、影像学进展、出现3/4级不良反应、甲胎蛋白水平显著升高等中的一种情况，可更换二线瑞戈非尼联合免疫治疗策略，将有更佳的生存获益。此外，通过研究对HCC免疫治疗的生物标志物的分析，可见NLR≤3.6的HCC患者应用瑞戈非尼联合免疫二线治疗生存获益趋势更明显。未来，临床可进一步探索确切的生物标志物来指导临床实践，最大限度地提高患者的生存获益。

参考文献

1. Chen DS, et al. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10.
2. Ferrara N, et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov. 2004 May;3(5):391-400.
3. Herbst RS, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014 Nov 27;515(7528):563-7.
4. Zhao S, et al. Low-Dose Apatinib Optimizes Tumor Microenvironment and Potentiates Antitumor Effect of PD-1/PD-L1 Blockade in Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2019 Apr;7(4):630-643.
5. Jain RK. Antiangiogenesis strategies revisited: from starving tumors to alleviating hypoxia. Cancer Cell. 2014 Nov 10;26(5):605-22.
6. Akin Telli T, et al. Regorafenib in combination with immune checkpoint inhibitors for mismatch repair proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) colorectal cancer. Cancer Treat Rev. 2022 Aug 27;110:102460.
7. QiaoL, He W, Wang GY, et al. Regorafenib with immunotherapy versus regorafenib alone as second- line treatment for hepatocellular carcinoma: A multicenter real- world study. Cancer Med. 2024 May;13(9):e7236.
8. Huang J, et al.Regorafenib Combined with PD-1 Blockade Immunotherapy versus Regorafenib as Second-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Retrospective Study. J Hepatocell Carcinoma. 2022 Mar 10;9:157-170.

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