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魏小磊教授：中位随访近6年，泽布替尼可为WM患者提供长期生存保障

10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤。近年来，随着临床治疗手段的不断优化，WM的治疗目标已从初期的疾病控制，逐步转变为追求深度且持久的缓解。因此，探索能够实现这一目标的靶向治疗药物，成为WM治疗领域的核心研究方向。

作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），泽布替尼通过分子结构优化，实现了对BTK靶点更高的选择性，显著降低了脱靶风险，从而为WM患者提供了兼具深度缓解潜力和良好安全性的治疗选择。基于上述优势，泽布替尼在WM治疗中展现出重要的临床价值。

III期ASPEN研究^[1]作为泽布替尼在WM治疗领域的关键性临床试验，为其临床应用提供了高级别循证依据。该研究后续开展的扩展研究，通过对患者近6年的随访，为泽布替尼在WM中的长期疗效与安全性提供了重要数据支持^[2]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

60个月PFS率达74.8%：泽布替尼治疗WM的长期随访数据展现优势

III期ASPEN研究（NCT03053440）在队列1中头对头比较了泽布替尼与一代BTKi在MYD88突变WM患者中的疗效，队列2中的MYD88野生型WM患者则接受泽布替尼治疗。ASPEN研究结束后，符合条件者纳入长期扩展研究BGB-3111-LTE1（LTE1，NCT04170283）。

该项事后分析纳入了在ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者，并进行了LTE1的长期随访。LTE1研究的入组患者每3个月进行一次安全性评估，且至少每6个月根据改良的IWWM-6疗效标准（Owen 2013）进行疗效评估。

ASPEN研究共纳入129例接受泽布替尼治疗的WM患者，其中75例患者于2021年11月11日~2022年6月7日入组LTE1研究，其中72例患者继续接受泽布替尼治疗。入组ASPEN的患者中位年龄为67岁（范围：39~85岁），81.3%（61/75）的患者为复发/难治性（R/R）WM，中位既往治疗线数为1（范围：1~8）。入组LTE1的患者中位年龄为71岁（范围：44~89岁），自启动泽布替尼治疗以来的中位时间为50.6个月（范围：40.7~59.9个月）。

截至2024年4月17日，在LTE1研究中，患者接受泽布替尼治疗的中位时间为23.8个月（范围：0.4~29.4个月），其总体（ASPEN + LTE1）接受泽布替尼治疗的中位时间为73.6个月（范围：49.2~84.2个月）。ASPEN期间所有接受泽布替尼治疗的患者（n=129）中位随访时间为69.8个月（范围：1.6~85.4个月），泽布替尼中位治疗持续时间为63.3个月（范围：0.8~84.2个月）。

队列1患者（n=101，MYD88突变）本次分析的总缓解率（ORR，≥微小缓解[MR]）为96.1%，≥非常好的部分缓解（VGPR+）率为40.2%；而在ASPEN最终分析中的ORR为95.1%，VGPR+率为36.3%。队列2患者（n=26，MYD88野生型），本次分析的ORR为84.6%，VGPR+率为30.8%，而在ASPEN最终分析中的ORR为80.8%，VGPR+率为30.8%。队列1和队列2的中位缓解持续时间（DOR）分别为55.7个月（95% CI：31.3~68.4个月）和41.1个月（95% CI：15.7个月~未达到）。

队列1患者60个月无进展生存（PFS）率为74.8%（95% CI：64.5~82.5%），CXCR4WHIM突变患者（n=33；4例未知）和TP53突变患者（n=26；4例未知）60个月PFS率分别为70%（95% CI：50.1~83.2%）和57.3%（95% CI：35~74.4%）。在队列2中，60个月PFS率为39.3%（95% CI：20~58.1%）。队列2中有1例患者存在CXCR4WHIM突变（6例未知），4例存在TP53突变（6例未知）。

队列1和队列2的60个月总生存（OS）率分别为82.8%（95% CI：73.5~89.1%）和79.9%（95% CI：56.4~90.8%）。截至2024年4月17日，69.3%（52/75）的WM患者仍在接受泽布替尼治疗。

在LTE1期间，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重TEAE的发生率分别为28%和23%。LTE1中无患者因TEAE导致治疗中止。3例（4%）患者因TEAE导致剂量降低（COVID-19 [2例]，肠憩室），3例患者因TEAE导致死亡（心力衰竭、跌倒/硬膜下血肿、结直肠癌）。在LTE1期间，未出现发生率≥5%的≥3级或严重TEAE。而在ASPEN研究期间，该亚组中≥3级中性粒细胞减少（24.0%）、高血压（8.0%）、血小板减少（6.7%）、贫血（5.3%）和背痛（5.3%）的发生率≥5%。在42例发生中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低的患者中，17例（40.5%）接受了粒细胞集落刺激因子治疗。

除继发性恶性肿瘤（皮肤癌和非皮肤癌，在＞5年时发生率均为6.0%）外，BTKi相关的TEAE（包括中性粒细胞减少）发生率随时间推移而下降。具体而言，在＞1~2年、＞2~3年、＞3~4年、＞4~5年和＞5年时，房颤/房扑的发生率分别为2.7%、5.2%、3.5%、1.4%和1.5%，高血压的发生率分别为10.7%、8.3%、9.4%、6.8%和6.0%。

综上所述，经过中位5.8年的随访时间，ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者仍能维持缓解状态，且泽布替尼的耐受性和安全性特征依然良好，多数BTKi相关的TEAE发生率随着治疗时间的延长而降低。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

WM作为一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其疾病管理需平衡短期疗效与长期预后。随着治疗理念的演进，WM的临床治疗目标已从降低肿瘤负荷，转向追求更深层次且持久的疾病缓解。在此背景下，BTKi为WM患者实现深度的疾病缓解提供了关键支持。新一代BTKi泽布替尼凭借其更高的靶点选择性及更佳的安全性特征，在WM治疗中展现出显著优势。

III期ASPEN研究作为泽布替尼的关键临床试验，为其疗效与安全性提供了坚实的循证基础。该研究结束后开展的长期扩展研究，通过对患者近6年的随访，进一步评估了泽布替尼在长期治疗中的疗效与安全性。

此次长期随访数据充分证实了泽布替尼在WM治疗中的持续疗效。在中位随访近6年的情况下，队列1患者60个月PFS率达到74.8%，60个月OS率为82.8%，这一数据在惰性淋巴瘤的治疗中具有重要临床意义。值得注意的是，随着治疗时间的延长，患者达到VGPR及以上的缓解率，从ASPEN最终分析的36.3%，提升至此次分析的40.2%，提示泽布替尼的长期用药可促进缓解深度的进一步提升。

在特殊人群分析中，泽布替尼对CXCR4WHIM突变和TP53突变患者仍表现出具有临床意义的疗效，60个月PFS率分别达到70%与57.3%。这一结果为高危WM患者的治疗选择提供了重要循证证据。此外，队列 1 患者的中位DOR达55.7个月，且末次随访时仍有69.3%的患者持续接受治疗，进一步支持泽布替尼用于 WM 长期治疗的临床价值。

在长期用药的安全性方面，该项事后分析提供了可靠的数据支持。随着治疗时间的延长，BTKi相关AE（如房颤/房扑、高血压等）的发生率呈下降趋势，治疗超过5年的患者中房颤/房扑发生率仅为1.5%。这一发现有助于缓解临床对BTKi长期心血管安全性的顾虑。此外，LTE1研究期间无患者因治疗相关AE导致治疗中止，≥3级AE的发生率维持在较低水平。泽布替尼良好的安全性与耐受性特征，为WM的慢病化管理提供了重要保障。

总而言之，ASPEN研究近6年的随访数据表明，泽布替尼在WM治疗中能够实现深度且持久的疾病控制，同时具备良好的长期安全性。这些结果进一步巩固了泽布替尼在WM全程管理中的重要地位，为临床实践提供了高水平的循证医学证据。

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[2] Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, et al. Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3031.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally