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十邑论坛第317期|ASAC研究深度解析:阿司匹林在结直肠癌肝转移术后化学预防中的争议与启示

10月21日
来源:肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦!论坛于每周二推出,带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)研究。本期由福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行分享,内容为来自加州大学欧文分校肿瘤学系Jason A. Zell教授关于ASAC研究的讨论,深入剖析了结直肠癌化学预防领域的现有争议,并对未来研究方向提出了见解。

苏丽玉解读
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苏丽玉
福建省肿瘤医院

福建省肿瘤医院腹部内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会秘书

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ASAC试验核心结论:对术后阿司匹林应用的警示

本次关于ASAC试验的分析,核心结论十分明确:阿司匹林在结直肠癌肝转移术后治疗中不具有治疗价值。更重要的是,总生存期(OS)数据显示出潜在的危害,这对在未加筛选的结直肠癌肝转移术后患者中使用阿司匹林发出了强烈的警示信号。至于基因突变状态或微小残留病灶(MRD)能否调节阿司匹林对已切除肝转移患者的疗效,则尚需进一步的研究来验证。

阿司匹林化学预防的生物学基础与争议

阿司匹林一直是肿瘤预防领域备受关注的研究药物,因为它在抑制结直肠癌发生方面具有明确的生物学作用机制,包括抑制前列腺素合成、抑制COX-1和COX-2酶活性、抑制β-Catenin通路以及抑制血小板活化、改善免疫监测功能等。一项系统回顾研究显示,仅针对散发性结肠癌,就有至少14项关于阿司匹林的随机对照临床试验,其中多数显示获益,但也存在结果不明确甚至提示危害风险的研究。这正是该领域争议的根源所在。2003年《新英格兰医学杂志》上的一项标杆性研究为此奠定了基础,该研究显示每日服用325mg大剂量阿司匹林持续3年,可较安慰剂降低腺瘤的复发风险。

ASAC试验设计与主要终点分析

ASAC试验旨在解答的核心问题是,对于高复发风险的术后结直肠癌患者,特别是IV期肝转移术后患者,阿司匹林能否发挥保护作用并作为辅助治疗推荐。该随机临床试验历时四年半,共纳入466例患者,主要研究终点为无病生存期(DFS)。然而,试验的主要终点结果为阴性,安慰剂组与阿司匹林组的DFS没有显著差异。通过样本效能分析可以发现,根据该试验的样本量,需要检测到至少5个月的生存改善才能具有统计学效力,但实际结果并未观察到此差异。

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总生存期数据:一个不容忽视的危害信号

在次要终点总生存期的数据分析中,虽然两组差异未达到统计学显著性,但其效应方向与预期相反,提示了潜在的危害。统计学原则是,若干预措施显示出与预期相悖的负面趋势,即使p值不显著,也应视为一个警示信号。本研究中确实存在这样的危害信号。从不良事件数据来看,阿司匹林组的严重不良事件增加了5倍,危及生命的严重不良事件增加了4倍,其中主要是预期内的出血相关并发症,但也出现了两例心肌梗死。显然,阿司匹林并非无害的安慰剂,其副作用需要高度警惕。

分子标志物的探索:PIK3CA突变与ctDNA状态的启示

PIK3CA通路在结直肠癌发生中起着关键作用,而阿司匹林正好可以抑制这一通路。早期的观察性研究及今年ASCO GI大会上公布的临床试验结果均显示,在携带PIK3CA突变的患者中,使用阿司匹林能够显著改善DFS。基于这一级证据,NCCN指南已于今年4月更新,建议对所有II、III期结肠癌患者进行PIK3CA突变检测,若为阳性,可给予低剂量阿司匹林治疗3年。

此外,在CALGB/SWOG 80702研究的事后分析中也发现,在PIK3CA突变患者中,塞来昔布能将DFS提高约44%。这些数据进一步支持了基于分子特征来筛选化学预防获益人群的理念。同时,ctDNA作为强有力的预后指标,其预测价值也备受关注。日本的GALAXY研究和美国的BESPOKE研究均证实,术后ctDNA阴性患者的生存预后明显更优。

MRD窗口期的挑战与未来方向

术后至复发前的“MRD窗口期”是临床研究的重要阶段。未来的研究需要厘清ctDNA是否不仅是预后指标,更是能指导治疗决策的预测性生物标志物。目前正在进行的GI-008临床试验,正是为了回答这一关键问题,该试验根据ctDNA状态对患者进行分层并随机接受不同强度的治疗,其入组进展顺利,结果值得期待。ALTAIR研究作为首个在该领域公布结果的随机对照试验,虽然其主要终点为阴性,但在IV期患者的事后分析中,观察到试验药物将生存期显著延长了约6个月。这提示我们,在经过分子标志物筛选的特定人群中进行干预,可能是未来推动该领域前进的重要契机。

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责任编辑:肿瘤资讯-Jelly
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评论
10月29日
韩朝
黑山仁和医院 | 肿瘤内科
ctDNA是否不仅是预后指标,更是能指导治疗决策的预测性生物标志物