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【2025ESMO】泽尼达妥单抗联合化疗±贝伐珠单抗用于HER2阳性晚期结直肠癌的一线治疗：2年随访数据

10月22日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2阳性晚期结直肠癌（CRC）的治疗

HER2阳性结直肠癌（CRC）约占全部病例的2%~6%[1-3]。既往研究显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、德曲妥珠单抗等抗HER2药物在CRC的后线治疗中展现出一定的抗肿瘤活性[4,5]，获得了NCCN指南的推荐[6]。但目前仍缺乏CRC一线抗HER2治疗的数据。

泽尼达妥单抗是全新的双特异性抗体，它靶向2个HER2受体结构域并通过与HER2受体的反式结合，达到HER2受体之间的紧密交联（点击查看相关资料）。这种机制在曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗中均未被发现。此外，在临床前研究中^[^7]，泽尼达妥单抗发挥出多重抗肿瘤机制，包括促进HER2受体的内化和降解，降低细胞表面HER2数量且抑制HER2信号通路，激活免疫介导的抗肿瘤效应（补体依赖性细胞毒效应及抗体依赖性细胞毒效应）等。泽尼达妥单抗已获得中国和欧盟有条件批准、美国FDA加速审批，用于HER2阳性胆道肿瘤的后线治疗。

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在I期研究中，泽尼达妥单抗用于CRC的后线治疗显示出有前景的疗效：28例多线治疗失败的CRC患者（平均治疗线数3.5线，25%的患者既往接受过抗HER2治疗）接受泽尼达妥单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为38%，疾病控制率（DCR）为77%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8 个月^[^8]。

2024 ESMO大会公布了一项泽尼达妥单抗+化疗±贝伐珠单抗用于晚期HER2表达阳性的CRC患者一线治疗的Ⅱ期研究初步结果：截至2023年10月，确认的ORR为91%；由于随访时间较短未报道长期疗效数据^[9]。本次ESMO大会继续报道此研究的2年随访结果^[10]，为CRC一线抗HER2治疗提供了新的参考。

研究设计

这是一项全球、开放标签Ⅱ期临床研究（NCT03929666），评估了泽尼达妥单抗联合标准化疗用于HER2表达阳性消化道肿瘤（包括胃食管结合部腺癌、胆道肿瘤和结直肠癌）的疗效和安全性。此次报道的是结直肠癌队列2年随访结果^[10]。

研究入组HER2表达阳性（IHC 3+或IHC0、1+、2+/FISH+）、RAS/BRAF野生型、不可切除/复发/转移性肠癌患者；允许接受最多不超过1周期的任何以5-FU为基础的化疗，不允许接受过任何抗HER2治疗。患者接受泽尼达妥单抗（1200mg,＜70kg; 1600mg, ≥70kg，Q2W）联合化疗（mFOLFOX-2方案，亚叶酸钙400mg/m²，奥沙利铂85mg/m IV ,d1,15;5-FU 2400mg/m²/day,持续静脉输注48小时，d1,15），联合或不联合贝伐珠单抗治疗。依据方案，除外不良事件和疾病进展，化疗须使用满6周期，6周期后由研究者和患者决定是否继续化疗；奥沙利铂停药后，若患者未出现疾病进展及泽尼达妥相关毒性，5-FU和泽尼达妥单抗±贝伐珠单抗可一直使用至疾病进展；若5-FU停用，则奥沙利铂须停用；若5-FU和奥沙利铂均停用，贝伐珠单抗也须停用，泽尼达妥单抗可继续治疗。主要终点为安全性，次要终点为ORR、DCR、缓解持续时间（DoR）、PFS和总生存期（OS）等。

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研究流程及患者基线

此研究在全球4个国家的中心开展（加拿大、智利、韩国和美国）。2022年5月3日至2023年8月21日，共入组13例患者，6例患者接受泽尼达妥单抗+化疗，7例患者接受泽尼达妥单抗+化疗+贝伐珠单抗治疗。患者中位年龄55（35~83）岁，ECOG评分1占比为69%，结肠癌和直肠癌占比分别为54%和46%，IHC 3+占比为62%。

截至2025年8月30日，泽尼达妥单抗+化疗队列的中位随访时间（范围）为39.2（24.3~40.4）个月，泽尼达妥单抗+化疗+贝伐珠单抗队列为33.6（26.8~39.5）个月；9例（69%）患者仍在组，3例（23%）患者撤回知情，1例患者死亡。泽尼达妥单抗中位治疗时间（范围）：两队列分别为22.7（8.1~39.6）个月和10.2（0~34.7）个月（贝伐珠单抗引入后）。泽尼达妥单抗的治疗周期（范围）：两队列分别为23.5（9~42）周期和11.0（1~37）周期（贝伐珠单抗引入后）。

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疗效

11例疗效可评估的患者中，确认的ORR为100%，确认的最佳总缓解率和DCR均为100%。所有患者达到部分缓解。中位随访36.2个月（24.3~40个月），中位DoR未达到：NE（6.9个月~NE）。

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泽尼达妥单抗+化疗队列有2例患者出现疾病进展或死亡，中位PFS未达到：NE（8.2个月~NE）；泽尼达妥单抗+化疗+贝伐珠单抗队列无患者出现疾病进展。总体中位PFS未达到：NE（11.0个月~NE）。预计18个月和24个月PFS率为80%（95%CI：39%~95%）。

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安全性

所有级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为100%，泽尼达妥单抗+化疗队列和泽尼达妥单抗+化疗队列+贝伐珠单抗队列≥3级TRAE率分别为50%和57%。在长期随访中未发现新的安全性信号。2例患者发生严重TRAE。无患者因不良事件（AE）或其他原因导致泽尼达妥单抗治疗中断，1位患者由于AE接受减量泽尼达妥单抗治疗。特别关注的AE中，5例（38%）患者发生输液反应，1例（8%）患者发生非感染性肺炎，均为1~2级；没有患者发生左室功能障碍。腹泻是最常见≥3级TRAE，泽尼达妥单抗+化疗队列发生率为17%（1例/6例），泽尼达妥单抗+化疗队列+贝伐珠单抗队列发生率为29%（2例/7例）。

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研究结论

2年随访中，泽尼达妥单抗+化疗队列±贝伐珠单抗用于晚期CRC患者的一线治疗被证实拥有持续的抗肿瘤疗效和总体可控的安全性：没有患者发生AE导致的泽尼达妥单抗治疗中断；末例患者末次随访，确认ORR为100%，相比于之前报道的数据（数据截至2023年8月31日)，1例疾病稳定（SD）患者最终达到了PR；中位PFS和DoR均未达到。

一项Ⅱ期泛瘤种临床研究（DiscovHER PAN-206，NCT06695845）将继续探索泽尼达妥单抗单药用于结直肠癌后线治疗的疗效。

参考文献

1. Ingoid Heppner B, et al. Br J Cancer. 2014;111(10):1977-84.
2. Siena S, et al. Ann Oncol. 2018;29(5);1108-19.
3. Seo AN, et al. PLoS One. 2014;9(5):e98528.
4. Strickler JH, et al. Lancet Oncol. 2023;24(5):P496-508.
5. Raghav K, et al. Lancet Oncol. 2024;25(9):P1147-62.
6. NCCN Guidelines，Colon Cancer 2025 V4.
7. Weisser NE, et al. Nature Commun. 2023;14(1):1394.
8. Meric-Bernstam F, et al. Lancet Oncol. 2022;23(12):1558-70.
9. 2024 ESMO, 516MO.
10. 2025ESMO 746P.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

11月02日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

泽尼达妥单抗+化疗队列±贝伐珠单抗用于晚期CRC患者的一线治疗被证实拥有持续的抗肿瘤疗效和总体可控的安全性