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张璐教授：新一代BTKi锋芒初露——ZR-CHOP精准升级疗法，有望攻克高危DLBCL治疗难题

10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于初治的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是标准的一线治疗方案，但仍有超过三分之一的患者无法获得深度缓解。因此，临床上迫切需要改善这部分患者的预后，尤其是对于非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型和PET阳性等具有不良预后因素的患者。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已在B细胞恶性肿瘤中展现出确切的治疗活性。泽布替尼是一种强效、高选择性的BTKi，在既往针对复发/难治性（R/R）non-GCB型DLBCL患者的研究中其疗效已得到评估。研究显示，泽布替尼能够最大限度地减少对白细胞介素-2诱导的T细胞激酶（ITK）的脱靶活性，从而降低对ITK介导的、由利妥昔单抗诱导的抗体依赖性细胞毒性作用的干扰。基于以上背景，ZR-CHOP方案可能是non-GCB型DLBCL具有潜力的治疗方案。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请华中科技大学附属协和医院张璐教授对其进行点评。

强强联合：ZR-CHOP方案显著改善高危DLBCL患者预后

研究者设计了一项针对治疗升级方案的前瞻性研究（ChiCTR2100054552），旨在评估ZR-CHOP方案联合泽布替尼维持治疗，在接受两周期R-CHOP治疗后PET结果为阳性的non-GCB型DLBCL患者中的疗效与安全性。

该研究纳入了接受两周期R-CHOP治疗后PET评估为阳性（Deauville评分为4或5分）的non-GCB型DLBCL患者，而PET阴性或疾病进展（PD）的患者则被排除。入组患者接受了6个周期的ZR-CHOP方案（21天为一周期）治疗作为诱导治疗，之后对于达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者，给予泽布替尼单药维持治疗，最长可达6个月。研究中泽布替尼的给药方式为160 mg口服，每日两次。研究的主要终点是从R-CHOP方案治疗开始计算的2年无事件生存率（EFS），事件定义为疾病进展、从CR状态复发、在完成至少6个周期R-CHOP方案治疗后因PET阳性或经活检证实的残留病灶阳性而启动后续系统性抗淋巴瘤治疗，或死亡（以先发生者为准）。研究的次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、缓解改善率（定义为在ZR-CHOP方案诱导治疗期间，缓解状态从PR改善至CR或从SD改善至CR或PR的患者比例）以及安全性。

截至2024年6月26日，共有28例DLBCL患者入组并接受治疗。入组患者的中位年龄为59.0岁（范围40-79岁），男性患者占比53.6%，32.1%的患者美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≥2分，78.6%的患者为III-IV期，32.1%的患者为双表达淋巴瘤，且大多数（82.2%）患者存在结外受累，28.6%的患者国际预后指数（IPI）评分≥3分。

经过中位11.0个月（范围5.3-26.8个月）的随访，24例（85.7%）患者可进行疗效评估，其共接受了中位6个（范围1-6个）周期的诱导治疗。在接受2个周期的ZR-CHOP治疗后，研究的ORR为91.7%（22/24）。在14例完成了6周期ZR-CHOP治疗的患者中，12例患者获得缓解（8例CR，4例PR），使得ORR达到85.7%，CR率（CRR）达到57.1%。有3例DLBCL患者在完成诱导治疗前出现疾病进展。研究诱导治疗期间的缓解改善率为50.0%（12/24），其中75%（9/12）的患者在接受2个周期ZR-CHOP方案治疗后即实现了缓解改善。截至数据截止日期，13例DLBCL患者接受了维持治疗，仅1例患者在维持治疗期间发生疾病进展。

在安全性方面，28例DLBCL患者中有26例（92.9%）患者发生了任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs），其中大部分TEAEs为血液学毒性。研究中最常见的3-4级非血液学毒性为发热性中性粒细胞减少（2例）和感染（4例，包括2例肺部感染、1例脓毒症和1例尿路感染）。值得注意的是，研究中未发生任何级别的心血管事件或高血压，仅有2例患者出现2级出血事件。1例患者在疫情期间经历了2级的新型冠状病毒肺炎。研究未报告5级TEAEs。

综上所述，该研究的初步结果表明，对于接受两周期R-CHOP方案治疗后PET阳性的non-GCB型DLBCL患者，ZR-CHOP方案是一种安全有效的治疗选择。这一发现提示，在动态PET-CT的指导下，通过加用泽布替尼来进行治疗升级，可在不显著增加毒性的前提下，改善这类高危患者的缓解深度和疗效。

专家点评

张璐

副教授副主任医师硕士生导师

就职于华中科技大学附属协和医院血液病研究所，主攻疑难恶性淋巴瘤的诊治
2016年赴南瑞士肿瘤医院和欧洲结外淋巴瘤工作组（IELSG）访学1年
2017年获欧洲肿瘤学院颁发的《淋巴瘤专科医师资格》证书
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会精准诊疗专业委员会委员
湖北省噬血细胞综合征中国专家联盟秘书长
湖北省细胞外囊泡学会常委
《临床血液学杂志》英文编辑
主持国家自然科学基金青年基金、湖北省自然科学基金各一项
获湖北省科学进步奖一等奖共两项

张璐教授：这项关于泽布替尼联合R-CHOP方案治疗期中PET阳性的non-GCB亚型DLBCL患者的前瞻性研究，精准地切入了当前临床实践中的一个核心难题，其探索具有显著的临床价值和启发意义。

首先，本研究最大的亮点在于其巧妙的“风险分层，动态调整”的设计理念。在DLBCL治疗中，期中PET（通常在2-4个周期化疗后）评估是公认的强效预后预测指标。PET阳性的DLBCL患者，特别是恶性程度更高的non-GCB亚型，往往预示着其对标准R-CHOP方案原发耐药或早期复发的风险更高，是临床上较为棘手的患者群体。传统治疗模式下，该类患者或继续完成R-CHOP方案治疗，或直接转向二线甚至挽救性治疗，但其最佳治疗策略尚无定论。上述研究没有“一刀切”地对所有non-GCB亚型患者进行治疗强化，而是利用期中PET这一工具，精确筛选出预后不良的高危人群，并对其进行及时的治疗升级。这种精准靶向高危患者的策略，最大限度地平衡了治疗效益与毒性风险，体现了现代肿瘤治疗的个体化和精准化思想。

其次，从初步的疗效数据来看，结果是令人鼓舞的。在这样一个高危患者群体中，ZR-CHOP方案诱导治疗获得了85.7%的ORR和57.1%的CRR。尤为关键的是，研究中高达50%的DLBCL患者实现了缓解深度的改善，这直接证明了加入泽布替尼的升级策略是有效的，其成功“逆转”了部分患者对R-CHOP方案的不良反应趋势。对于临床医生而言，这意味着可能拥有了一种新的、有效的工具来应对期中PET阳性这一严峻挑战，为患者争取更好的缓解深度，从而可能转化为更长的长期生存。

再者，该方案的安全性特征同样值得关注。泽布替尼作为新一代BTKi，其高选择性带来的脱靶效应减少是其理论优势。在本研究中，这一优势得到了初步印证。尽管血液学毒性是主要的不良事件，但这在CHOP类方案联合靶向药物的治疗中是可预见的，且临床上通常有成熟的管理手段。至关重要的是，研究中未观察到严重的心血管事件（如房颤）或高血压，这是一代BTKi在临床应用中的主要顾虑之一。这一良好的安全性数据，尤其是心血管安全性，大大增加了该方案在真实世界临床实践中的可行性和患者的耐受性。

然而，研究者必须以审慎的科学态度看待这些结果。首先，这是一项样本量较小（N=28）的单臂、非随机对照研究，且随访时间尚短（中位11个月）。虽然短期缓解率优异，但其能否最终转化为主要终点——2年无事件生存率（EFS）乃至总生存期（OS）的显著获益，仍是未知数，需要更长时间的随访数据来证实。其次，单臂研究的设计无法完全排除选择偏倚等因素的影响，因此无法明确与继续完成R-CHOP方案或采用其他强化方案（如R-ICE或大剂量化疗）相比，ZR-CHOP方案治疗non-GCB亚型DLBCL的优效性。

总结而言，这项研究的临床价值在于，其为期中PET阳性的高危non-GCB型DLBCL患者这一难治群体，提供了一种极具潜力的、有效的且安全可控的治疗升级新策略。该研究成功展示了“PET指导下的动态治疗调整联合BTKi”这一概念的可行性与初步疗效。虽然目前的结果尚不足以改变临床实践标准，但其为启动一项更大规模的、随机对照的III期临床试验奠定了坚实的基础和充分的理由。如果未来的研究能够证实其长期生存获益，ZR-CHOP方案将有望成为该类患者的新标准治疗选择，从而真正改善这一高危群体的预后。

参考文献

Jie Wang, He Li, Chenlu Yang, Di Wu, Xingli Zou, Tao Yang, Liangliang Ma, Fang Xu, Jie Wang, Minggang Su, Sha Zhao, Lin Ji, Yao Liu, Pengcheng He, Ting Niu; Zanubrutinib Plus R-CHOP (ZR-CHOP) in Non-Germinal Center B-Cell-like Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients Who Were Positron Emission Tomography-Positive after Two Cycles of R-CHOP: A Single-Arm, Open-Label, Multicenter Prospective Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 4488. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-193927

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

10月23日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

ZR-CHOP精准升级疗法，有望攻克高危DLBCL治疗难题