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张璐教授：新一代BCL-2抑制剂单药及联合泽布替尼方案治疗B细胞淋巴瘤初步数据显示强劲抗肿瘤活性

10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂维奈克拉单药及联合治疗在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中均已展现出抗肿瘤活性。BGB-11417是一种新型的高选择性BCL-2抑制剂，其在生化检测中的效力是维奈克拉的10倍以上。该药物具有良好的药代动力学特性和宽泛的治疗指数，预示其可能拥有更优的安全性。在既往对NHL患者的研究中，BGB-11417单药治疗表现出良好的耐受性，在所有计划的剂量水平（最高至640 mg每日一次）中均未达到最大耐受剂量（MTD）。此外，BCL-2抑制剂与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的联合应用在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）及套细胞淋巴瘤（MCL）中已证实具有协同活性和可接受的耐受性。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，在CLL/SLL和华氏巨球蛋白血症（WM）患者中显示了良好的疗效和安全性，并已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗MCL、边缘区淋巴瘤（MZL）和WM。在此背景下，一项名为BGB-11417-101（NCT04277637）的首次人体I/Ib期剂量爬坡/扩展研究旨在探索泽布替尼联合BGB-11417方案在MCL、WM以及NHL（包括滤泡性淋巴瘤[FL]、弥漫大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、MZL、转化型FL）队列的初步数据。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请华中科技大学附属协和医院张璐教授对其进行点评。

更强，更安全：I期研究数据公布，新一代BCL-2联合新一代BTKi方案有望成为B细胞肿瘤治疗优选

在该研究中，单药治疗组的患者接受BGB-11417治疗，起始剂量经过一段爬坡期后达到目标剂量（40、80、160、320或640 mg，每日一次）。联合治疗组的患者则在接受BGB-11417治疗前，先接受8~12周的泽布替尼（320 mg每日一次或160 mg每日两次）治疗。研究采用贝叶斯逻辑回归模型评估各剂量组在剂量爬坡期及达到目标剂量后21天内的剂量限制性毒性。

截至2022年5月15日，共有45例NHL、WM或MCL患者接受了BGB-11417治疗，其中34例患者接受单药治疗，11例接受联合治疗。单药组包括28例NHL患者（18例DLBCL，6例FL，4例MZL）和6例WM患者，其接受的BGB-11417最高剂量达640 mg。联合治疗组的11例MCL患者均接受了泽布替尼治疗，其中9例（82%）患者已开始接受BGB-11417治疗，最高剂量达160 mg（数据包含2例仍在泽布替尼预处理阶段的患者）。NHL患者接受单药治疗的剂量爬坡已完成至640 mg，所有计划剂量均已测试且未达到MTD；WM患者接受单药治疗及MCL患者接受联合治疗的剂量爬坡仍在进行中。该研究单药组和联合治疗组的中位随访时间分别为6.5个月和4.8个月。

在安全性方面，单药治疗组中最常见（≥20%）的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为恶心（38%）、疲劳（24%）、便秘、腹泻和头晕（各21%）；最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（12%）。在联合治疗组中，最常见的TEAEs为挫伤和中性粒细胞减少症，≥3级AEs发生率较低。共有25例单药治疗组患者（22例因疾病进展[PD]，1例因AE，2例因其他原因）和2例联合治疗组患者（因PD）终止了治疗。截至报告日期，研究中未发生导致死亡的TEAE，也未报告任何肿瘤溶解综合征事件。

在初步疗效方面，NHL队列中有23例患者达到了首次疗效评估时间点，但大多数患者的治疗剂量低于II期推荐剂量（RP2D）。在这些患者中，共有3例（2例DLBCL，1例MZL）患者获得缓解，其中包括1例DLBCL患者达到完全缓解（CR），并且可见肿瘤垂直最大径乘积之和（SPD）的显著减小。对于联合治疗组，11例MCL患者中有6例（55%）患者获得了客观缓解。对于单药治疗组，4例疗效可评估的WM患者中有1例患者在首个测试剂量水平（80 mg）即表现出微小缓解，并且在6例接受治疗的患者中，有3例患者的血红蛋白计数增幅超过20 g/L，所有患者均仍在接受治疗。

综上所述，这些初步数据表明，BGB-11417在NHL、MCL和WM患者队列中，无论作为单药还是与泽布替尼联合使用，均显示出令人鼓舞的安全性特征和初步的疗效证据。即使在高达640 mg每日一次的最高剂量水平，该药物也未达到MTD，且所有低级别TEAE及≥3级中性粒细胞减少症均可控。尽管目前的疗效数据，尤其是在NHL队列中，主要来自低于RP2D剂量的治疗，但仍提示了其抗肿瘤潜力。未来需要对在RP2D剂量下接受BGB-11417单药及联合治疗的患者进行更长时间的随访，以全面评估其疗效，而MCL单药治疗的数据也即将公布。

专家点评

张璐

副教授副主任医师硕士生导师

就职于华中科技大学附属协和医院血液病研究所，主攻疑难恶性淋巴瘤的诊治
2016年赴南瑞士肿瘤医院和欧洲结外淋巴瘤工作组（IELSG）访学1年
2017年获欧洲肿瘤学院颁发的《淋巴瘤专科医师资格》证书
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会精准诊疗专业委员会委员
湖北省噬血细胞综合征中国专家联盟秘书长
湖北省细胞外囊泡学会常委
《临床血液学杂志》英文编辑
主持国家自然科学基金青年基金、湖北省自然科学基金各一项
获湖北省科学进步奖一等奖共两项

张璐教授：这项研究展示了新型、高选择性BCL-2抑制剂单药及联合泽布替尼方案的早期临床数据，其结果无疑是令人振奋且具有高度临床价值的。

首先，该研究最突出的亮点在于新型BCL-2抑制剂单药及联合泽布替尼方案展现出卓越的安全性与耐受性。对于BCL-2抑制剂这类强效诱导细胞凋亡的药物，临床医生最为关注的便是其安全性，尤其是肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。第一代BCL-2抑制剂虽然疗效显著，但其较高的TLS风险要求临床医生执行一套复杂且严格的剂量爬坡和预防方案，这在一定程度上限制了其在门诊或社区医院的广泛应用。而上述研究中，BGB-11417在高达640mg的剂量水平下仍未达到MTD，且迄今未报告任何TLS事件。这不仅提示了该药物拥有一个非常宽泛的治疗窗口，更暗示其可能具有更低的TLS风险。如这一优异的安全性特征在后续研究中得到证实，将是该药物相较于现有标准治疗的一个巨大临床优势，意味着更简便的给药流程、更低的监护要求和更高的患者安全性，极大地提升了临床应用的便捷性和可及性。

其次，在初步疗效方面，尽管数据尚在早期且多数患者的治疗剂量低于RP2D，但已经看到了令人鼓舞的、跨越多个病种的抗肿瘤活性信号。在联合泽布替尼治疗MCL的队列中，55%的缓解率是一个非常积极的信号，再次验证了BCL-2与BTK抑制剂联用的协同增效作用，并且是以“新一代+新一代”的强强联合模式呈现。在单药治疗中，即使在低剂量组，仍能在DLBCL患者中观察到CR，在WM患者中观察到有临床意义的血红蛋白提升，这些都是药物具备强大生物学活性的直接证据。这提示，一旦确定该方案的RP2D并应用于后续患者，或可展现出更为优异的疗效。
再者，这项研究的设计本身也体现了精准而高效的药物开发策略。通过在单个研究中设立多个疾病队列，研究者可快速、平行地探索新型治疗方案在不同B细胞恶性肿瘤中的治疗潜力。这种策略大大缩短了新药的早期探索周期，可更快地为后续的关键性注册临床试验找到更有希望的适应症和联合方案。

当然，我们必须清醒地认识到这仍是一项早期临床研究。其样本量有限，随访时间相对较短，且大部分疗效数据来源于剂量探索阶段。

总结而言，从临床价值角度看，这项研究最大的贡献在于揭示了新一代BCL-2抑制剂单药及联合新一代BTK抑制剂泽布替尼在部分淋巴瘤患者中的巨大潜力，其不仅有望为对现有疗法耐药或不耐受的患者提供新的治疗选择，更有可能凭借其优越的安全性特征，优化甚至改变B细胞恶性肿瘤，特别是CLL/SLL和MCL等领域的治疗范式。未来的关键在于尽快确定其RP2D，并在更大规模的研究中验证其在各个适应症中的长期疗效和安全性。

参考文献

Jacob D. Soumerai, Masa Lasica, Stephen Opat, Chan Y. Cheah, Henry Chan, Emma Verner, Eva González Barca, Alessandra Tedeschi, James Hilger, Yiqian Fang, David Simpson, Constantine S. Tam; A Phase 1 Study with the Novel B-Cell Lymphoma 2 (BCL-2) Inhibitor Bgb-11417 As Monotherapy or in Combination with Zanubrutinib (ZANU) in Patients (Pts) with Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) or Waldenström Macroglobulinemia (WM): Preliminary Data. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 9325–9327. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2022-169664

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

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张宇

盘锦市中心医院 | 肿瘤内科

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