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邓婷芬教授：复发/难治性滤泡性淋巴瘤治疗新突破——泽布替尼联合抗CD20单抗实现“更高缓解、更深缓解、更长PFS”连贯获益

11月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为全球第二大常见非霍奇金淋巴瘤亚型，临床进程多表现为惰性特征，但易出现反复复发，部分病例还可能发生组织学转化，这使得FL患者的长期疾病管控及生活质量维护面临持续挑战。目前FL一线治疗方案以免疫化疗或利妥昔单抗单药治疗为主，然而当疾病进入复发/难治（R/R）阶段后，对于既往接受过≥2线治疗且治疗方案中包含抗CD20单抗与烷化剂的患者，常伴随利妥昔单抗难治、治疗后24个月内进展（POD24）、高肿瘤负荷等不良预后因素，不仅治疗疗效逐步下降、缓解持续时间缩短，且药物毒性累积还会限制后续治疗方案的选择空间。

近年来，靶向治疗与免疫治疗的发展不断拓展FL治疗的选择范围，但部分药物在长期应用过程中仍存在安全性与耐受性方面的问题。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在B细胞肿瘤治疗中已展现出一定活性，不过一代BTKi单药用于R/R FL治疗时疗效有限，这提示需通过与抗CD20单抗等具有机制互补作用的药物联合，以提升治疗的缓解深度与疗效持久性。在此背景下，ROSEWOOD研究针对新一代BTKi泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗R/R FL的疗效与安全性展开评估。【肿瘤资讯】特此梳理该研究的核心结果，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授进行专业点评，具体内容如下。

泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗R/R FL：ORR显著提升（69% vs 46%），PFS实现翻倍延长

本研究为一项随机、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在对比泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）与奥妥珠单抗单药（O方案）治疗复发 / 难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）的疗效及安全性。入组患者按照 2:1的比例随机分配至ZO组或O组，同时依据既往治疗线数（2-3线vs >3线）、利妥昔单抗难治状态及地域（中国大陆vs其他地区）进行分层。研究主要终点为独立影像学中心（ICR）依据 2014 年 Lugano 标准、基于 PET-CT 检查评估的客观缓解率（ORR）；次要终点涵盖研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、治疗起效时间、患者报告结局、安全性及药代动力学指标。此外，研究方案允许O组患者在经ICR确认疾病进展或完成12个月治疗后病情仍稳定时，交叉至ZO方案继续治疗。

该研究共纳入217例R/R FL患者，其中ZO组145例，O 组72例，中位随访时间为20.2个月。入组患者的中位年龄为64岁（年龄范围31-88岁），具体基线特征如下：Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期患者占比83%，FLIPI高危患者占比53%，高肿瘤负荷患者占比57%，肿瘤包块≥7cm的患者占比16%，乳酸脱氢酶（LDH）水平升高的患者占比36%；既往治疗线数中位值为3线（范围2-11线），27%的患者接受过 >3线治疗；利妥昔单抗难治患者占比53%，对最近一线治疗难治的患者占比35%，治疗后24个月内进展（POD24）的患者占比37%。几乎所有入组患者均有免疫化疗史，最常见的既往用药包括利妥昔单抗（100%）、环磷酰胺（94%）、蒽环类药物（81%）、苯达莫司汀（55%）、PI3K 抑制剂（20%）及来那度胺或其同类药物（10%）；21% 的患者接受过造血干细胞移植治疗（其中4例为异基因造血干细胞移植）；仅有少数患者既往使用过奥妥珠单抗（ZO组7例，O组5例）。

用药暴露情况显示，ZO组患者泽布替尼的中位给药时长为12.2个月（范围0.5-44.1个月），57%的患者完成了≥12个周期的治疗，泽布替尼相对剂量强度中位值为99%（范围31%-100%）。O组患者奥妥珠单抗的中位暴露时长为6.5个月（范围0.1-28.7个月）。奥妥珠单抗的输注次数（中位值，四分位数范围）在ZO组为11次（范围3-20次；IQR8-16次），在O组为9次（范围3-20次；IQR5-13次）。ZO组中有11%的患者因不良事件（主要原因）需降低泽布替尼剂量，16%的患者因治疗相关不良事件（TEAE）停止治疗；O组因TEAE停药的患者比例为11%。

研究结果显示，经ICR评估，ZO组与O组的ORR分别为69%和46%，差异具有统计学意义（P=0.001）；两组的完全缓解（CR）率分别为 39%和19%。在缓解持续时间方面，ZO组与O组的 18 个月 DOR 率分别为69%和42%；ICR 评估的中位DOR在ZO组尚未达到，而O组为14.0 个月。无进展生存期方面，ZO组中位PFS为28.0个月（95%CI 16.1-未估算），O组中位PFS为10.4个月（95%CI 6.5-13.8），风险比为0.50（95%CI 0.33-0.75；P<0.001）。与患者上一线系统治疗相比，ZO组中位PFS显著更长（28.0个月vs12.1个月），而O组中位PFS与上一线治疗相近（10.4个月vs11.5个月）。在下一线治疗时间（TTNT）方面，ZO组中位 TTNT未达到，O组中位TTNT为12.2 个月；在未交叉至ZO方案的O组患者中，中位TTNT为32.4个月。

总生存期（OS）数据显示，ZO组与O组的24个月 OS率分别为77%和71%。对于从O组交叉至ZO组的患者，经研究者评估的ORR为23%（包含完全缓解病例），中位PFS为7.6个月（95%CI 2.8-16.9），中位 TTNT 为18.2个月（95%CI 10.7-未估算）。多变量逻辑回归分析结果表明，治疗方案（ZO方案 vsO方案）及最近一线治疗结束后12个月内是否发生疾病进展，是影响FL患者ICR-ORR的独立预测因素。

安全性方面，ZO方案联合治疗最常见的不良事件为血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻及乏力，且绝大多数不良事件为轻中度；心房颤动与重大出血的发生率分别为3%和1%。研究设立独立数据安全监查委员会，按照NCI CTCAE v4.03标准对不良事件进行分级评估，结果显示总体不良反应可控，患者停药及剂量降低比例处于可接受范围，且泽布替尼的相对剂量强度维持在较高水平。

综上，ROSEWOOD研究结果证实，对于既往接受过≥2线治疗的R/R FL患者，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案相较于奥妥珠单抗单药方案，可显著提高 ICR评估的ORR，明显延长中位PFS，同时在DOR 与TTNT方面也呈现出具有临床意义的改善，且安全性良好可控。该联合方案较单药方案展现出更优的获益-风险特征，为R/R FL患者提供了具有潜在临床应用价值的治疗选择。

专家点评

邓婷芬教授：邓婷芬教授指出，这项随机、开放标签的Ⅱ期ROSEWOOD研究在R/R FL治疗领域具有明确且重要的临床价值。首先，该研究纳入的患者群体具有较高的临床风险负荷，与真实临床实践中的患者特征高度契合，具备良好的真实世界代表性。在此基础上，ZO方案相较于O单药方案，不仅显著提高了R/R FL患者的ORR，还帮助患者实现了更深层次的疾病缓解（CR率39%vs19%）。同时，ZO方案在FL治疗的缓解持久性与疾病控制效果方面均展现出明显优势，且能显著推迟患者进入下一线治疗的时间。这种 “更高应答率 — 更深缓解程度 — 更长PFS— 更晚启动下一线治疗” 的递进式获益链条，表明该联合方案在多线治疗后的R/R FL患者中，能够有效延缓疾病进展进程、减少治疗干预频次，对于提升患者中长期疾病控制效果及改善生活质量具有直接的临床意义。

其次，从安全性角度来看，ZO组最常见的不良事件为血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻与乏力，且绝大多数为轻中度；两组心房颤动与重大出血的发生率分别为3%和1%；泽布替尼相对剂量强度中位值达到99%，患者停药及剂量降低比例均在可接受范围内，这表明ZO方案在保证治疗强度的同时，具有较好的患者耐受性。

值得关注的是，FL患者从O方案交叉至ZO方案后，仍可获得一定程度的疾病缓解，这一现象一方面体现了联合方案中各组成药物的治疗活性基础，另一方面也可能在一定程度上稀释了两组患者在OS方面的差异。

综上所述，ROSEWOOD研究通过随机对照试验证据，明确了BTK抑制剂与抗CD20单抗联合治疗在R/R FL中的疗效与安全性优势，为既往接受过≥2线治疗的R/R FL患者提供了可实际应用的无化疗治疗方案，尤其适用于利妥昔单抗难治、早期复发等具有高风险特征的患者群体，满足了这类患者的临床治疗需求。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Pier Luigi Zinzani et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol 41, 5107-5117(2023).
DOI:10.1200/JCO.23.00775

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-WJH