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中山大学孙逸仙纪念医院团队研究提示，BRAF V600E为甲状腺肿瘤最常见的突变

10月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

甲状腺肿瘤的分子景观呈现高度异质性。2022年世界卫生组织（WHO）分类体系的更新，进一步确立了分子谱在甲状腺癌精准诊疗路径中的指导性地位。尽管如此，应用靶向二代测序（NGS）技术对细针穿刺细胞学（FNAC）样本进行全面突变分析的临床数据仍显不足，亟需更深入的研究以指导临床决策。在此背景下，中山大学孙逸仙纪念医院团队近期发表的一项大型回顾性研究，对952例甲状腺肿瘤患者的FNAC样本进行了靶向NGS分析。该研究证实，BRAF V600E为最常见的突变类型^[1]，并阐明了特定分子亚型与肿瘤体积及淋巴结转移状态之间的内在关联。【肿瘤资讯】在此对相关研究进行整理。

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研究背景

甲状腺肿瘤是内分泌系统中最常见的肿瘤，主要表现为源自甲状腺的良性或恶性病变。其发病率在女性中高于男性，约为2至4倍。良性肿瘤中最常见的是甲状腺腺瘤，而恶性肿瘤中则以甲状腺乳头状癌为主，这些肿瘤主要源自甲状腺的滤泡上皮细胞。2022年WHO甲状腺肿瘤分类系统根据细胞来源、病理特征、分子谱及生物学行为等标准，将滤泡细胞源性肿瘤分为三个主要类别：良性肿瘤（BT）、低风险肿瘤（LRN）及恶性肿瘤。该分类强调了驱动基因在甲状腺癌病因学和进展中的核心作用。鉴定如BRAF V600E、TERT启动子、RAS突变及RET融合等基因突变，为晚期甲状腺乳头状癌、高级别滤泡上皮源性肿瘤及未分化癌患者的辅助诊断、阐明肿瘤生物学、预后分层及实施靶向治疗提供了有力证据。

超声引导下的细针穿刺活检已成为临床实践中鉴别甲状腺肿瘤良恶性的关键诊断方式，避免了不必要的手术切除及患者不适。对甲状腺癌中遗传变异的分子探测，有潜力增强细胞学评估的诊断准确性并精进临床结果的预后。在FNAC样本中检测到特定分子标志物，如BRAF V600E、RAS和RET融合，对于显著提高诊断准确性至关重要。术前评估BRAF V600E突变状态在甲状腺乳头状癌的诊断和预后预测中亦具首要重要性，有助于加速制定个体化治疗方案。

NGS作为一种成本效益高且高通量的技术，能够识别多种基因中的临床可操作突变。基于NGS的多基因Panel检测显著提升了FNAC的诊断精准度。对于FNAC诊断为恶性程度不确定的甲状腺肿瘤，评估细胞学样本中的特定分子标志物可精进诊断准确性。在FNAC细胞学样本中检测到BRAF V600E突变强烈指示恶性，而RET融合则对甲状腺乳头状癌的诊断具有高度特异性。虽然RAS突变本身并不赋予甲状腺结节高恶性风险，但其与其他突变（特别是TERT启动子、EIF1AX或TP53基因）的共存显著增加了侵袭性甲状腺癌的风险。这些遗传变异的检测，对于甲状腺癌的诊断和预后至关重要，促进了个体化治疗策略的发展。

研究与方法

本回顾性分析研究纳入了2021年1月1日至2023年12月31日在中山大学孙逸仙纪念医院接受初次手术的甲状腺肿瘤患者。纳入标准包括：(1) 接受甲状腺手术及颈部淋巴结清扫；(2) 术前在本院接受常规超声检查；(3) 术前进行了甲状腺癌细针穿刺活检；(4) 术前细针穿刺活检样本进行了NGS基因检测。排除标准则涵盖了活检失败、样本量不足、未进行淋巴结清扫、存在其他颈部肿瘤病史等情况。研究方案获得了伦理委员会批准，所有参与者均签署了书面知情同意书。

超声检查由两名经验丰富的放射科医师执行。FNAC操作使用22至23号针头，每个病灶至少抽吸三次。抽吸物立即置于保存液中，并制成液基细胞学涂片。剩余的活检样本在干冰上快速保存，用于后续的DNA提取。DNA提取后，利用Nextseq500测序仪进行测序。基因组分析采用了三种不同的基因Panel：18基因Panel、88基因Panel及一个广谱的甲状腺癌相关基因Panel。数据分析采用适当的统计方法，并使用R语言进行。

研究结果

该研究队列共包含952名患者，其中绝大多数为甲状腺乳头状癌（PTC，95.27%）。队列的中位年龄为41岁，77.63%为女性。PTC的平均最大直径为11.06毫米，显著小于良性肿瘤及部分其他恶性亚型。PTC组的淋巴结转移率为58.54%。

在952个FNAC样本的基因组分析中，研究者在924名患者中检测到基因突变。BRAF V600E是最普遍的突变，影响了804人（84.45%）。其他常见突变基因包括RET（6.41%）、BRCA1/2（4.41%）和RAS（4.41%）。在髓样甲状腺癌（MTC）中，RET突变的发生率为20%，高于其他类型的甲状腺癌。

根据WHO第五版分类，研究者将肿瘤分为RAS样和BRAF样。BRAF样肿瘤通常与较差的预后相关。此外，我们将合并其他高风险基因（如TERT、PIK3CA、TP53）的突变归类为高风险突变。高风险突变显示出强烈的男性优势、较高的年龄分布，且肿瘤更常大于4厘米并呈现多灶性。

对高风险突变组合的分层分析显示，携带BRAF+TERT共突变的肿瘤表现出特别具侵袭性的特征，淋巴结转移率为60%。RAS+TERT组虽然转移率相当，但肿瘤直径明显更大。未检测到突变的肿瘤则表现出最有利的特征，转移率最低。

研究讨论

该研究为中国甲状腺肿瘤患者建立了一个全面的分子图景。与以往主要关注诊断性能的研究不同，研究者对952个FNAC样本的分析不仅证实了PTC在中国患者中的高检出率（95.27%），还揭示了直接指导治疗决策的独特分子模式。例如，研究者在PTC病例中识别出10.4%的RET/NTRK融合以及高风险亚组中的BRAF/TERT共突变，这些均为临床可操作的治疗靶点。此外，该研究多变量分析显示，BRAF样突变与淋巴结转移和较大的肿瘤体积密切相关，该结论的意义超越了单纯的诊断，同时对预测疾病的生物学行为、及为临床治疗进行优化提供了可能。

本研究提示，BRAF V600E突变最为普遍，占84.45%。在PTC患者中，BRAF V600E的检出率为88.53%。在亚洲人群中，携带BRAF V600E突变的甲状腺结节恶性风险高达99.8%，因此在FNAC细胞学样本中检测到此突变强烈暗示恶性结节。若术前识别出BRAF V600E突变，由于其与肿瘤复发相关，手术应考虑包含淋巴结清扫或甲状腺全切除。

该研究中检测到的RAS突变率与历史队列相似。尽管一些数据表明RAS基因突变可能增加恶性风险，但大多数RAS阳性的甲状腺癌表现为低风险表型。然而，若RAS突变与其他基因突变共存，特别是TERT启动子、EIF1AX或TP53，则高度侵袭性甲状anh癌的风险显著增加。

该研究中，发现25例同时存在BRAF V600E和NRAS突变，另有10例呈现涉及BRAF V600E与TERT启动子和TP53基因的复合突变。与RAS样突变相比，BRAF样突变的甲状腺肿瘤中观察到更高的淋巴结转移发生率。

同时，该研究仍存在一些局限。其中最为突出的是队列中PTC的过度代表性，这可能会使研究的发现产生偏倚。此外，由于研究的回顾性，不同病例的NGS基因Panel覆盖范围存在变异性。未来的研究应采用标准化的、扩展的基因Panel，以确保在所有甲状腺肿瘤类型中具有一致的灵敏度。

研究结论

总之，该研究再次强调了分子谱在术前甲状腺癌管理中的不可或缺的作用，并强调了进一步验证和探索该疾病遗传基础的必要性。通过揭示甲状腺肿瘤复杂的遗传结构，将助力进一步实现甲状腺癌个体化精准诊疗。

参考文献

Riying Liang,Man Luo ,Xinhua Yang,Baoming Luo ,Rongbin Liu.Mutational Profiling Detection in FNAC Samples of Different Types of Thyroid Neoplasms Using Targeted NGS.Cancers 2025, 17(15), 2429; https://doi.org/10.3390/cancers17152429.

审批码TAC0054861-114163，有效期为2025-09-28至2026-09-27，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX