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李剑教授：经多变量校正后，泽布替尼可显著改善R/R MCL患者生存结局

2025年09月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着靶向治疗的出现，复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的治疗格局已发生显著改变。泽布替尼与阿可替尼作为新一代BTK抑制剂（BTKi），相较于一代药物具有更优的安全性，并均已获批用于R/R MCL的治疗，且在各自的单臂临床试验中证实了其临床获益。然而，直接比较这两种药物疗效的证据一直付之阙如。为此，研究者进行了一项模拟治疗比较（STC），旨在间接评估泽布替尼相对于阿可替尼在R/R MCL患者中的疗效。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对其进行精彩点评，详情如下。

MCL在初治阶段虽然多数患者能够取得缓解，但疾病反复复发的特点决定了后线治疗的分量，而每经历一次复发，可用方案与预期缓解时间都会进一步收窄。第一代BTKi在提升疗效的同时，因对EGFR、TEC等激酶的额外抑制而带来房颤、出血与腹泻等问题，部分患者因此中断治疗。新一代药物的研发思路正是提高靶点选择性，泽布替尼与阿可替尼均沿这一方向获批用于R/R MCL，但两者在给药方案、靶点占有特征以及药物相互作用方面并不相同。由于各自的注册研究均为单臂且未设共同对照，临床医生面对两种同类药物时缺少可直接援引的比较数据，这正是本次分析试图填补的空白。两种药物在现行指南中均被列为该阶段的可选方案，选择依据因此更多落在个体化考量上。

OS获益显著！R/R MCL治疗优选谁？

该研究首先回顾了泽布替尼与阿可替尼的关键临床试验，从患者人群、研究设计、干预措施及结局等方面评估了进行间接治疗比较（ITC）的可比性。由于相关试验缺少共同的对照组，研究采用了非锚定的ITC方法，即模拟治疗比较。其中，泽布替尼的疗效数据来源于BGB-3111-206和BGB-3111-AU-003两项研究中汇总的123例MCL患者数据；而阿可替尼的疗效数据则源自ACE-LY-004研究已发表的124例MCL患者的汇总数据。为了调整并匹配两组患者人群的基线特征，研究者通过文献回顾和临床专家验证，筛选出潜在的预后因素或疗效修饰因子，并利用Cox回归模型对这些变量进行了校正。分析纳入校正的协变量范围广泛，包括既往治疗线数、既往自体干细胞移植史、乳酸脱氢酶浓度、ECOG体力状况评分≥2、简化MCL国际预后指数（sMIPI）、年龄、性别、肿瘤负荷、种族、骨髓累及情况、疾病分期以及结外病变。研究的主要疗效终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及总缓解率（ORR）。

非锚定的间接比较之所以被采用，是因为两项研究没有共同对照可作桥梁，但这一方法对前提条件的要求也更为严格：它默认所有影响预后的因素与疗效修饰因子都已被纳入并得到充分校正，而锚定比较只需处理效应修饰因子。本研究纳入的协变量覆盖既往治疗线数、移植史、sMIPI、肿瘤负荷等十余项，已属较为完整，但仍有一些在MCL中权重不低的变量未见列入，例如TP53突变状态、Ki-67增殖指数、母细胞样形态，以及既往治疗的具体药物种类。此外，两项研究开展的年代与地区不同，疗效评估方式和随访安排也存在差异，这些都会在不同程度上影响结果的可比性。需要认识到，校正模型能够处理的只是已被记录的变量，未被测量的差异无法通过统计手段还原，这也是非锚定比较结论强度受限的根本原因。

基础案例分析结果显示，接受泽布替尼治疗与显著更优的PFS（风险比[HR]=0.57, 95% CI: 0.35-0.94; P=0.0272）和OS（HR=0.43, 95% CI: 0.23-0.82; P=0.0105）相关。在ORR方面，泽布替尼组的缓解率更高，但差异未达到统计学显著性（比值比[OR]=2.05, 95% CI: 0.72-5.84; P=0.1798）。此外，排除了种族和年龄等变量的敏感性分析也得出了一致的结果，进一步验证了基础分析的稳健性。

从数值本身看，OS的风险比（0.43）低于PFS的风险比（0.57），这一关系与通常预期略有出入。多数情况下，后线治疗会稀释前期干预对生存的影响，OS的效应量往往小于PFS。此处出现相反的排序，可能与患者进展后可获得的挽救治疗存在差异有关，也不能排除残余混杂的作用，因此更宜将其理解为方向一致的证据，而非效应大小的精确刻画。另一方面，PFS风险比的95%置信区间上限为0.94，已接近无差异的界值，说明该结论对分析假设与协变量选择较为敏感；敏感性分析虽支持方向一致，但并未改变估计精度有限这一事实。ORR差异未达统计学显著而PFS与OS显著，这一组合更可能提示两药诱导缓解的能力接近，差别体现在缓解的维持上；不过在样本量有限时，缓解率这类二分类指标本身也较难检出中等程度的差异。

研究结论指出，在对大量协变量进行校正后，这项模拟治疗比较证实，泽布替尼在治疗R/R MCL患者方面，其PFS和OS均显著更优。在尚无直接头对头比较试验的情况下，该研究为临床医生在泽布替尼与阿可替尼之间进行选择时，提供了关于其相对疗效的重要循证参考。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：这项STC研究具有非常重要的临床价值，其直面了当前R/R MCL治疗领域一个极为关键且悬而未决的问题：在缺乏头对头随机对照试验（RCT）的情况下，临床医生应如何在新一代BTK抑制剂间做出选择。

首先，上述研究的方法学严谨性值得肯定。在无法进行直接比较的困境下，研究者采用了目前较为科学的间接比较方法之一——模拟治疗比较。该研究的亮点在于，为了确保两组患者的可比性，研究纳入了极为详尽的、覆盖MCL所有关键预后因素的协变量进行校正，包括既往治疗线数、自体移植史、sMIPI评分、肿瘤负荷等十余项指标。这种深度的基线调整最大程度地降低了因研究间患者异质性所带来的偏倚，使得出的结论更具可信度。

其次，该分析不仅显示了泽布替尼在PFS上的显著优势（HR=0.57），更重要的是，其揭示了泽布替尼在OS上同样具有显著的获益（HR=0.43）。尽管两种药物治疗MCL的ORR差异未达到统计学显著性，但这可能提示两种药物诱导缓解的能力相似，而泽布替尼带来的缓解可能更为持久和深入，从而最终转化为生存时间的延长。这为临床实践提供了极具分量的参考。

最后，这项研究为临床决策提供了当前高级别的间接证据。虽然任何非直接比较的研究都无法完全替代头对头RCT。但这项高质量的STC分析填补了关键的证据空白。相关结果提示，在为R/R MCL患者选择新一代BTKi时，尽管两者都是有效的药物，但现有证据表明，选择泽布替尼或许能为患者带来更长的生存希望。

在实际选择药物时，间接比较的结果只是其中一项参考。同类药物之间的取舍还需结合患者的合并症与合并用药：有房颤或抗凝需求者，应侧重心血管事件与出血风险的评估；长期服用抑酸药物或强效CYP3A调节剂者，需要考虑吸收与代谢层面的相互影响；给药频次、剂量调整的灵活度以及药物可及性同样会影响长期依从性。对于携带TP53突变、母细胞样形态或增殖指数很高的患者，无论选择哪一种单药，疾病控制时间都相对有限，应尽早考虑联合方案或细胞治疗的衔接。真实世界队列的对照观察与后续前瞻性研究，仍是验证这一结论的必要途径。另需说明，间接比较依据的是各研究报告的汇总数据，无法反映个体层面的剂量调整与中断情况，而剂量强度能否维持恰恰是长期用药疗效的重要影响因素。

总而言之，这项研究巧妙地运用了先进的统计学方法，为解决一个棘手的临床难题提供了可靠的答案。在等待未来更多直接或真实世界证据出现之前，该研究的结论无疑将对全球范围内R/R MCL的临床实践和治疗指南的修订产生深远影响。

参考文献

MCL-509 Indirect Comparison of Efficacy of Zanubrutinib Versus Acalabrutinib in the Treatment of Relapsed/Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL)
Shah, Bijal et al.Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, Volume 24, S516 - S517

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排版编辑：肿瘤资讯-Sally