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邓婷芬教授：详解CLL2-BZAG研究——“无化疗”三联方案如何破解R/R CLL困局？

09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗领域，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与B细胞淋巴瘤-2（BCL2）抑制剂的引入已显著改善了患者的预后。然而，对于复发/难治性（R/R）的患者，尤其是在既往接受过BTK抑制剂和/或BCL2抑制剂治疗后，有效的后续治疗方案仍然有限，存在巨大的未满足临床需求。近期，Blood杂志上发表了II期CLL2-BZAG试验的主要终点分析结果，该研究评估了一种由MRD指导的、包含泽布替尼、BCL-2抑制剂和奥妥珠单抗的三联联合治疗方案，在R/R CLL患者中的疗效与安全性，其结果为这一挑战性患者群体带来了新的希望。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授对其进行点评，详情如下。

18个月PFS率达96%，uMRD率达85%！

含泽布替尼三联方案点燃BTK/BCL2抑制剂“双重经治” CLL患者治疗新希望

CLL2-BZAG是一项由研究者发起的、前瞻性的II期临床试验，旨在探索一种限时且个体化的治疗策略。研究共纳入42例需要治疗的R/R CLL患者，最终对40例患者进行分析。对具有高肿瘤负荷、存在肿瘤溶解综合征（TLS）风险的CLL患者，可预先进行苯达莫司汀的减瘤治疗。随后，CLL患者序贯接受奥妥珠单抗、新一代BTK抑制剂泽布替尼以及BCL2抑制剂的三联靶向治疗。整个治疗方案由MRD状态进行动态指导，在完成8个周期的诱导治疗后，CLL患者进入维持治疗阶段，直至连续两次检测到外周血MRD阴性（uMRD）且达到完全缓解，或最长治疗31个月，从而在确保疗效的同时，尽可能减少药物暴露。值得注意的是，该研究排除了在既往BTK抑制剂或BCL-2抑制剂治疗期间出现疾病进展或携带已知耐药突变的CLL患者。

该研究的患者基线特征揭示了这是一组经过多线治疗且富集了高危因素的群体。入组患者的中位年龄为64岁，既往接受治疗线数的中位值为1（范围1-5）。其中，45%的患者曾接受过BTK抑制剂治疗，17.5%的患者曾接受过BCL-2抑制剂治疗，更有12.5%的患者两者均使用过，合计50%的患者有BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂的暴露史。在遗传学风险方面，37.5%的患者携带TP53突变/缺失，77.5%的患者为免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）未突变状态，50%的患者具有复杂核型，这些均为预后不良的标志。

中位随访21.5个月，该三联方案在CLL患者中展现出卓越的疗效。研究达到了其主要终点，在完成6个周期的三联方案治疗后，所有CLL患者均获得缓解，其中52.5%的患者在外周血中实现了uMRD。随着治疗的持续，CLL患者的缓解程度不断加深，最佳uMRD率高达85%。而这一深度的分子生物学缓解转化为了显著的生存获益，在18个月时，估算的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别高达96%和96.8%。截至数据分析时，尚无CLL患者需要接受后续的抗肿瘤治疗，充分证明了该方案诱导的缓解具有持久性。

在安全性方面，该联合治疗方案在CLL中的总体耐受性良好。研究中常见的不良事件包括COVID-19感染（26例）、腹泻（15例）、输液相关反应（15例）、血小板减少（14例）、恶心（12例）、疲劳（12例）和中性粒细胞减少（12例）。研究中发生了2起致死性不良事件，其中1起为COVID-19，另1起为继发于COVID-19的真菌性肺炎。数据表明，除COVID-19相关不良事件外，该三联方案的毒性可控，研究中分别有35%和25%的患者因不良事件导致BCL-2抑制剂和泽布替尼剂量调整，显示了方案的临床可管理性。

综上所述，CLL2-BZAG试验的结果令人鼓舞。研究证实，在R/R CLL患者中，特别是对于那些既往接受过BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂治疗的患者，采用MRD指导下的泽布替尼、BCL-2抑制剂和奥妥珠单抗三联、有限周期治疗策略，能够诱导极高的深度缓解率和持久的生存获益，且安全性可接受。这一创新方案为R/R CLL的治疗提供了强有力的循证依据，有望成为该领域一个重要的治疗选择，推动CLL治疗向更精准、更个体化“无化疗”时代迈进。

专家点评

邓婷芬教授：上述研究针对R/R CLL这一极具挑战的疾病治疗展开深入探索。该项前瞻性、单臂、II期临床试验结合MRD指导的创新治疗策略，系统评估了泽布替尼、BCL-2抑制剂和奥妥珠单抗三联方案的疗效与安全性。

研究的主要终点即治疗6周期后的外周血uMRD阴性率达到52.5% ，同时最佳uMRD率（85%）和18个月PFS率（96%）等次要终点也呈现出具有高度临床意义的提升。特别值得注意的是，在既往接受过BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂治疗的高危患者中观察到该“无化疗”方案依然能够诱导深度且持久的缓解，这一关键发现为临床实践中棘手的CLL患者的治疗提供了重要的循证依据。

安全性方面，该三联方案表现良好，其主要不良反应可控且与预期相符，未出现新的安全性信号。

总而言之，CLL2-BZAG研究结果在一定程度上填补了R/R CLL，特别是双重靶向药物经治后的关键证据空白。此项研究结论对于未来修订 CLL治疗指南具有重要的参考价值，为临床医生制定R/R CLL患者的个体化治疗方案提供了高质量的证据支持，有力推动了CLL治疗向有限、MRD指导的个体化精准治疗时代迈进。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, Eugen Tausch, Adam Giza, Matthias Ritgen, Jörg Bittenbring, Holger Hebart, Björn Schöttker, Anna Lena Illert, Ullrich Graeven, Andrea Stoltefuß, Bernhard Heinrich, Robert Eckert, Anna Fink, Janina Stumpf, Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Florian Simon, Fanni Kleinert, Jonathan Weiss, Karl-Anton Kreuzer, Anke Schilhabel, Monika Brüggemann, Petra Langerbeins, Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Michael Hallek, Paula Cramer; MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026685

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
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