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薛宏伟教授：泽布替尼撑起R/R FL多线治疗新方案，高危患者亦获益显著

09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）不仅是全球发病率位居第二的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）亚型，亦是临床常见的惰性淋巴瘤亚型之一。FL患者在接受标准一线治疗后通常可达到缓解状态，但部分患者仍会在后期复发。

在复发/难治性（R/R）FL的治疗领域，奥妥珠单抗单药治疗方案或联合苯达莫司汀的治疗方案，已被证实具有显著的抗肿瘤效应。作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，泽布替尼凭借其独特的分子结构与药代动力学优势，已在多种B细胞淋巴瘤的治疗中展现出卓越的疗效。ROSEWOOD研究比较了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）与奥妥珠单抗单药（O方案）在R/R FL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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如何破解R/R FL多线治疗失败困境？泽布替尼联合方案注入治疗新可能

ROSEWOOD研究是一项开放标签、多中心、随机Ⅱ期临床试验（NCT03332017），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥2线针对FL的系统治疗、体能状态评分0~2分且器官功能良好的1~3A级（未转化为侵袭性B细胞淋巴瘤）FL患者。研究的排除标准为既往接受过BTK抑制剂治疗的FL患者。

入组患者按2:1比例随机分配至ZO组或O组。ZO组患者接受每日2次的泽布替尼（口服；160mg）治疗，并持续治疗直至其发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。两组的奥妥珠单抗给药方式均为静脉注射，并在第1周期（28天为一周期）的第1、8、15天给药1000mg，第2~6周期的第1天各给药1000mg，随后每8周给药1次，共输注20次，维持治疗2年。

该研究的主要终点为独立中心评审（ICR）通过PET-CT评估的总缓解率（ORR）；次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解时间及安全性。

高危患者也获益！ZO方案风险获益比优异，成R/R FL治疗新选择

截至2021年6月，该研究共纳入217例FL患者，并随机分配至ZO组（n=145）或O组（n=72）（图1）。入组患者的中位年龄为64岁，53%的患者FLIPI评分≥3分，83%的患者Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期，16%的患者为大肿块（≥7cm），36%的患者出现乳酸脱氢酶水平升高，57%的患者具有高肿瘤负荷。

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图1.CONSORT图

入组患者既往接受治疗线数的中位数为3，其中27%的患者既往接受过＞3线治疗；53%的患者接受利妥昔单抗治疗无效；37%的患者在一线治疗后24个月内发生进展（POD24）。

ZO组和O组患者接受泽布替尼治疗的中位持续时间分别为12.2个月和6.5个月。两组患者接受奥妥珠单抗输注次数的中位数分别为11次和9次。

研究结果显示，中位随访20.2个月，ZO组和O组的ORR分别为69.0%和45.8%；完全缓解（CR）率分别为39.3%和19.4%；中位至缓解时间（TTR）均为2.8个月；ZO组的中位DOR未达到，O组的中位DOR为14.0个月；中位PFS分别为28.0个月和10.4个月，风险比为0.50（P＜0.001）；研究者估计的24个月OS率分别为77%和71%（图2）。另外，ZO组的中位至下次治疗时间（TTNT）未达到，O组的中位TTNT为12.2个月。

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图2.ICR评估的DOR、PFS、TTNT、OS情况

研究中共有135例（94%）ZO组患者和64例（90%）O组患者发生了≥1起治疗期间出现的不良事件（TEAE）。其中，ZO组发生率更高（差异≥5%）的任意级别非血液学TEAE包括便秘（13% vs 8%）、瘀点（7% vs 0%）和带状疱疹感染（6% vs 0%）。而O组更常见的非血液学TEAE为发热（13% vs 20%）和输液相关反应（3% vs 10%）。ZO组和O组≥3级中性粒细胞减少症（24% vs 23%）和贫血（5% vs 6%）发生率相近。

综上所述，在既往接受过至少两线治疗的R/R FL患者中，ZO方案展现出良好的风险获益比，或可作为一种新的临床治疗选择。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

薛宏伟教授点评：
FL作为临床上常见的惰性B-NHL，其核心临床治疗特点是初始应答良好但易复发。从临床实践来看，FL患者接受传统一线治疗后，虽然能快速达到缓解，但仍存在较高的复发风险，更有部分患者会转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等侵袭性亚型。接受多线治疗后复发或发生组织学转化的R/R FL患者，其整体疗效通常欠佳，亟需探索更优的治疗路径。
针对R/R FL患者，奥妥珠单抗单药或联合苯达莫司汀方案，虽已被临床证实具有良好的抗肿瘤活性，但其临床获益仍存在局限性。与此同时，泽布替尼凭借其在多种B细胞淋巴瘤中展现出良好的疗效，为R/R FL联合治疗的探索提供了坚实基础。

在此背景下，ROSEWOOD研究聚焦既往多线治疗失败的R/R FL患者，对比泽布替尼联合奥妥珠单抗方案与奥妥珠单抗单药方案的疗效和安全性，其数据对临床决策具有指导意义。
疗效上，ZO方案治疗R/R FL的优势显著。ZO组的ORR（69.0%）高于O组，这意味着多数R/R FL患者经ZO方案治疗后能实现缓解。长期获益方面，ZO组的中位PFS为28个月，较O组延长了近18个月，且ZO组的中位DOR和中位TTNT均未达到，体现出ZO方案持久的肿瘤控制能力。此外，该研究中超半数R/R FL患者属于传统治疗预后不佳的高危人群，ZO方案仍展现出显著的临床获益，为R/R FL治疗策略的优化提供关键循证依据。

安全性上，两组的TEAE发生率相近，且绝大多数TEAE经临床干预后可控，未对R/R FL患者的治疗依从性造成显著影响。同时，研究全程未观察到导致治疗中断的严重TEAE，进一步证实ZO方案在R/R FL临床应用中风险获益的平衡良好。

综上，ROSEWOOD研究的结果表明，以泽布替尼为基础的ZO方案在R/R FL患者的治疗中展现出双重优势，既能显著提升缓解率与缓解深度，又能实现长期肿瘤控制，尤其为多线治疗失败的高危FL患者提供了新选择。

参考文献

Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally