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【中国好声音】中国多中心研究表明，IgM型M蛋白可识别CLL高危亚型，此类患者靶向治疗反应不佳

09月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方成人最常见的白血病类型，在我国发病率虽低于欧美，但近年来呈上升趋势。该病临床异质性极强，部分患者病情进展缓慢，可长期“带瘤生存”，而部分患者则快速进展，传统化疗或免疫化疗效果不佳。随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物的问世，CLL治疗迎来革命性突破，患者生存期显著延长。然而，仍有近30%患者对靶向治疗耐药，如何提前识别高风险人群、优化治疗方案，成为临床亟待解决的难题。
近日，由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授与胜利油田中心医院王椋教授作为共同通讯作者发表在Blood Advances杂志的一项大型回顾性研究在CLL领域取得重要发现。该研究纳入2075例CLL患者（1999~2024年），首次系统证实单克隆丙种球蛋白病（MG）可将CLL分为不同临床亚型，其中IgM型MG患者病情更凶险、预后更差，且对当前主流的BTK抑制剂等靶向治疗反应有限。相关成果为CLL精准分层与个体化治疗提供了全新依据，有望改变临床诊疗策略。

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MG是指体内异常浆细胞或B淋巴细胞克隆性分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的现象，传统上被视为浆细胞疾病（如多发性骨髓瘤）的典型特征。近年来研究发现，约17.3%~34.6%的CLL患者也会出现MG，与其他B细胞非霍奇金淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤）的MG发生率相近。但MG在CLL中的临床意义长期存在争议：早期小样本研究认为MG与CLL患者预后无关，而近年部分研究提示MG阳性患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更短，尤其是IgM型MG可能与晚期病情、TP53基因突变等不良因素相关。

然而，这些研究普遍存在样本量小、检测方法不统一、缺乏靶向治疗时代数据等局限，无法明确MG亚型对预后的影响及治疗指导价值。此外，CLL患者常伴随体液免疫紊乱（如低丙种球蛋白血症），但其与MG的关联、对患者感染风险及生存的影响也尚未明确。为此，国内研究团队开展了这项覆盖1999年至2024年、纳入2075例CLL患者的大型研究，旨在系统解析MG在CLL中的临床意义。

MG在CLL中的发生率与亚型分布

2075例患者中，1223例完成免疫固定电泳检测，其中226例（18.47%）确诊MG阳性，亚型分布如下：

IgM型：100例（8.18%），为最常见亚型；
IgG型：99例（8.09%），与IgM型接近；
轻链型：14例（1.14%），以lambda型为主；
IgA型：13例（1.06%），占比最低。

MG阳性患者与阴性患者相比，临床特征更具侵袭性：男性比例更高（68.58% vs 64.49%）、脾肿大更常见（74.89% vs 54.10%）、贫血（44.69% vs 20.96%）和血小板减少（29.20% vs 20.56%）更显著，且乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白水平更高（均P<0.001），Rai分期和CLL-IPI风险分层更晚（均P<0.001），提示MG阳性患者确诊时病情更重。
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图1.CLL病患者MG的分布及其与IGHV基因的关系：(A)MG不同亚型的分布；(B)不同类型副蛋白血症中λ（λ）和κ（κ）轻链使用的分布；(C)不同MG组IGHV突变患者比例；(D)MG亚型与IGHV突变状态的关系；(E)IGHV节段使用在MG患者或非MG患者中的分布

MG亚型与分子遗传学特征的相关性

不同MG亚型的分子特征差异显著：

IgM型MG：45.83%患者为IGHV未突变（显著高于其他患者的31.79%，P=0.015），TP53缺失发生率达17.39%（IgG型 5.38%、IgA型 9.09%，P=0.026），且MYD88（39.47% vs 9.62%）、BIRC3（13.16% vs 5.8%）、DDX3X基因突变富集（均P<0.05），这些均为CLL不良预后相关基因。
IgG型MG：75%患者为突变型IGHV，染色体异常和不良基因突变发生率较低，临床特征更温和。
IgA型MG：患者诊断年龄更大（中位 66.38岁，IgG型 58.88岁、IgM型 60.17岁，P=0.063），但其他分子指标无显著异常。

此外，所有MG阳性患者均更倾向使用IGHV VH3基因片段（尤其是VH3-15，18.09% vs 0.35%，P<0.001），提示B细胞克隆起源可能与MG发生相关。

MG亚型对CLL预后的影响

生存分析显示，MG亚型是CLL重要的预后分层因素：

IgM型MG：患者预后最差，与MG阴性患者相比，首次治疗时间（TTFT）显著缩短（中位18个月 vs 42个月，P<0.001），PFS更短（31个月 vs 48个月，P=0.001），OS也显著降低（80个月 vs 124个月，P=0.044）。
IgG型MG：仅TTFT 缩短（31个月 vs 42个月，P=0.006），PFS和OS与MG阴性患者无显著差异。
IgA型MG：各项生存指标与MG阴性患者无显著差异。
轻链型MG：仅PFS缩短（28个月 vs 48个月，P=0.030），但因样本量小（14例），结论需谨慎验证。

亚组分析进一步发现：MG的不良预后影响主要集中在IGHV突变型CLL（这类患者通常预后较好），而在IGHV未突变型CLL（本身预后差）中影响减弱；且CLL-IPI评分的预后价值不受MG状态影响，可与MG联合用于风险分层。

值得注意的是，IgM型MG的不良预后独立于TP53缺失：在TP53缺失患者中，IgM型MG阳性者OS更短；而在IgM型MG阳性患者中，TP53缺失者同样预后更差，提示两者是独立的不良预后因素。
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图2. MG阳性和阴性CLL患者的生存分析:(A)至首次治疗的时间；(B)PFS和(C)OS

MG亚型与治疗反应：IgM型MG对靶向治疗获益有限

不同治疗方案下，MG亚型的治疗反应差异显著：

MG阴性患者：靶向治疗（BTK抑制剂/BCL-2抑制剂）疗效显著优于免疫化疗，中位PFS达82个月（免疫化疗组40个月，P<0.001），体现了靶向治疗的优势。
IgM型MG患者：靶向治疗未展现显著优势——与传统化疗相比，中位PFS无统计学差异（39个月 vs 24个月，P=0.065）；与免疫化疗相比，PFS也无显著改善（39个月 vs 30个月，P=0.477）。5年OS率在靶向治疗组为81.82%，与其他治疗组无显著差异（P=0.466）。

机制分析提示，IgM型MG患者富集的BIRC3、NFKBIE突变可能激活NF-κB通路，绕开BTK依赖的信号通路，导致BTK抑制剂耐药，这也解释了其靶向治疗效果不佳的原因。
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图3. 基于一线治疗亚组的生存曲线：(A-B)一线化疗CLL患者的PFS和OS;（C-D）免疫化疗CLL患者的PFS和OS;（E-F）靶向治疗CLL患者的PFS和OS

免疫球蛋白水平与CLL预后

除MG外，研究还发现CLL患者的免疫球蛋白水平与预后相关：

低球蛋白血症：患者TTFT更短（中位24个月 vs 42个月，P<0.001）、OS更低（88个月 vs 124个月，P=0.003），但PFS无显著差异。
单项免疫球蛋白异常：IgM升高（>3.04g/L）、IgG升高（>15.6g/L）均与TTFT缩短相关，IgG升高还与PFS缩短相关；而IgM、IgG或IgA降低仅影响TTFT，对OS无显著影响，提示免疫球蛋白异常可能反映疾病活动度，而非直接影响生存。

结论

该研究首次在大样本队列中证实，MG是CLL重要的临床和分子分层标志物，尤其IgM型MG定义了一个独特的高风险亚型——这类患者具有未突变IGHV、TP53/BIRC3/DDX3X突变富集等不良分子特征，病情进展快、预后差，且对当前主流的BTK抑制剂等靶向治疗响应有限。

研究同时表明，免疫固定电泳（IFE）检测MG操作简便、成本低，可作为CLL常规预后评估手段，与CLL-IPI、IGHV突变状态等联合，实现更精准的风险分层。对于IgM型MG阳性的高风险CLL患者，现有靶向治疗效果不佳，亟需开发针对NF-κB通路、TP53异常等的新型治疗方案（如联合用药或新型靶向药物），以改善其生存结局。

未来，还需通过前瞻性临床试验验证MG亚型的指导价值，并进一步探索MG参与CLL发病的分子机制，为开发个体化治疗策略提供理论基础。该研究不仅为中国CLL患者的诊疗提供了高级别证据，也为全球CLL精准医疗贡献了“中国数据”。

参考文献

Yuting Yan, Bolin Yuan, Tonglu Qiu, Guoqiang Liu, Weihao Chen, Tingyu Wang, Ying Yu, Wenjie Xiong, Gang An, Dehui Zou, Jian-Yong Li, Liang Wang, Shuhua Yi; Monoclonal gammopathy defines distinct clinical subsets in Chronic Lymphocytic Leukemia across therapeutic eras. Blood Adv 2025; bloodadvances.2025017057. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025017057

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

09月17日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

MG是指体内异常浆细胞或B淋巴细胞克隆性分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的现象