慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的淋巴系统肿瘤，其治疗格局因布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世与临床应用而发生了革命性的改变。在众多BTKi中，新一代药物泽布替尼凭借其优化的分子结构，对BTK靶点实现了高度选择性结合，从而显著降低了由脱靶效应引发的不良事件。泽布替尼卓越的疗效与安全性已获得一系列高级别循证医学证据的充分证实，可为CLL/SLL患者提供持久的疾病控制与良好的长期耐受性，因此已成为该疾病治疗领域的优选BTKi之一。
正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗CLL/SLL相关要点进行整理，详情如下。
破局高危，重塑预后：ZV方案一线治疗CLL/SLL，有望跨越del(17p)/TP53突变不良预后“鸿沟”
CLL/SLL的一线治疗始终面临着核心挑战即如何为携带del(17p)和/或TP53突变等高危因素、传统治疗预后极差的患者，提供一种既能实现深度持久缓解，又能兼顾安全性和生活质量的治疗方案。近日，III期SEQUOIA研究D组的结果，为这一临床难题的破解带来了强有力的循证依据。该研究显示，泽布替尼联合维奈克拉方案（ZV方案）作为一种全口服、固定疗程的方案，正朝着一线治疗新标准的目标迈进。
SEQUOIA研究是一项旨在评估含泽布替尼方案治疗CLL/SLL疗效与安全性的全球多中心临床试验。该研究D组的探索尤为引人关注，其聚焦于初治CLL/SLL患者，探索了ZV方案的治疗潜力。该方案采用固定疗程设计，在联合治疗28个周期后，CLL/SLL患者继续接受泽布替尼单药维持，直至疾病进展或达到微小残留病阴性（uMRD）指导的停药标准。
值得一提的是，该研究纳入的114例CLL/SLL患者中常见高危、老年或伴有合并症的难治群体。入组患者的中位年龄为67岁，高达58%的患者携带del(17p)和/或TP53突变，75%为IGHV未突变，41%为复杂核型。在这样一个极具挑战性的人群中取得的积极结果，该研究的临床价值不言而喻。
在中位随访长达31个月时，研究结果证实了该联合方案在CLL/SLL中的强大效力。研究总人群的24个月无进展生存（PFS）率高达92%，彰显了ZV方案卓越的疾病控制能力。同时，59%的最佳外周血uMRD率，更是为实现固定疗程、追求功能性治愈的现代CLL/SLL治疗理念提供了坚实基础。
另外，研究数据还显示，携带del(17p)/TP53突变的难治亚组患者，其24个月PFS率和最佳uMRD率分别达到了94%和59%，与未携带这些突变患者的疗效结果高度一致。在缓解深度方面，研究的总缓解率（ORR）接近100%，近半数患者（49%）达到了完全缓解（CR/CRi），且这一深度缓解同样不受高危因素的显著影响。
在展现强大疗效的同时，该方案的安全性是其能否成为CLL/SLL未来基石疗法的另一关键。数据显示，ZV方案的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。该研究中最常见的治疗期不良事件（TEAE）多为低级别且可管理。尤其值得注意的是，因不良事件导致的治疗终止率较低，这确保了绝大多数CLL/SLL患者可完成预定的固定疗程，从而最大化临床获益。
综上所述，SEQUOIA研究D组的结果为CLL一线治疗的范式演进描绘了清晰的蓝图。ZV方案凭借其全口服、固定疗程、无论风险状态均能实现深度且相似的缓解、以及安全可控的四大优势，精准地回应了当前CLL/SLL一线治疗的核心未满足需求。该方案有望为广大初治患者，特别是那些曾被视为预后不佳的高危CLL/SLL患者，提供一个强效、便捷且能显著改善其生活质量的治疗新标准。
以“心”安，致长远：泽布替尼治疗R/R CLL/SLL疗效卓越，安全性可控
BTKi的问世曾革命性地改变了CLL/SLL的治疗格局，成为该领域长期以来的标准疗法之一。然而，一代BTKi治疗相关脱靶效应带来的心血管等不良事件风险，也成为临床实践中导致治疗中断或影响CLL/SLL患者生活质量的重要因素。因此，寻找一种既能超越一代BTKi疗效，又能显著改善安全性的新一代BTKi，成为该领域的主要研究目标。泽布替尼，作为新一代高选择性BTKi应运而生。
近日，泽布替尼相关全球III期头对头ALPINE研究最终分析结果公布。该研究共纳入652例既往接受过至少一线治疗的复发/难治性（R/R） CLL/SLL患者，随机分配接受泽布替尼或一代BTKi治疗。
在疗效维度，泽布替尼展现了持续且稳固的PFS优势。 在长达42.5个月的中位随访后，数据显示泽布替尼组的PFS获益持续更优（HR=0.68），3年PFS率分别为65.4%和54.4%。这意味着泽布替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著降低了32%。
尤为振奋人心的是，泽布替尼的疗效优势在预后较差的del(17p)/TP53突变高危亚组中更为凸显，风险降低幅度高达49%（HR=0.51）。此外，泽布替尼组的ORR（85.6% vs 75.4%）和缓解深度（CR/CRi率 11.6% vs 7.7%）均显著更优，且死亡风险呈现出降低趋势（HR=0.77），进一步巩固了其卓越的疗效地位。
另外，在该研究中，泽布替尼组的中位治疗暴露时间（41.2个月）长于一代BTKi组（37.8个月）。而相关数据明确显示，泽布替尼组的心脏相关不良事件发生率显著更低（25.9% vs 35.5%）。尤其在临床最为关注的房颤/房扑发生率上，泽布替尼组降低了一半以上（7.1% vs 17.0%）。这一差异具有重大的临床意义，意味着CLL/SLL患者因心脏毒性而中断治疗或影响生活质量的风险显著降低。更为关键的是，泽布替尼组未报告心源性死亡事件。
综上所述， ALPINE研究的最终分析证实了新一代高选择性BTKi泽布替尼，在R/R CLL/SLL患者中的疗效和安全性均更优。凭借持续的PFS获益（尤其在高危人群中）和显著改善的心脏安全性这两大优势，泽布替尼不仅为临床医生提供了更优的治疗选择，更为R/R CLL/SLL患者树立了新的优选治疗标杆。
擘画CLL/SLL治疗新蓝图：BTKi如何从“单兵作战”演进为治疗体系的核心引擎？
BTKi的出现无疑是CLL/SLL治疗史上的一次革命，但其前景，并不会止步于此，而是正在朝着更精准、更高效、更有限、更具策略性的未来演进。
具体来说，BTKi治疗CLL/SLL的前景主要体现在以下几个方面。
首先，从一代BTKi到新一代高选择性BTKi的演进不仅是简单的药物迭代，更是治疗理念的深刻变革。新一代BTKi，如泽布替尼，通过更精准的靶点结合，旨在“去芜存菁”——在保留甚至超越疗效的同时，最大化地降低不良反应发生率。这一点已经得到多项临床研究结果的证实。因此，高选择性、安全谱更优的新一代BTKi将成为CLL/SLL靶向治疗的优选和基石选择之一，这不仅是为了提高疗效，更是为了患者长期的生活质量和治疗依从性。
其次，CLL/SLL治疗未来的核心趋势，是将BTKi作为“基石”，与不同机制的药物进行“强强联合”。目前成熟、前景广阔的无疑是“BTKi + BCL-2抑制剂”的全口服联合治疗方案。该方案可从不同维度高效清除肿瘤细胞，从而实现更快、更深的缓解。
最后，对于CLL/SLL患者而言，终身服药无论在心理、生理还是经济上都是一种负担。因此，在高效联合方案的基础上，探索MRD指导下的CLL/SLL固定疗程治疗是BTKi未来发展的关键方向。
总结而言，BTKi在CLL/SLL治疗中的前景，将不再是作为一种“单兵作战”的药物持续使用，而是会演变为一个更智能、更灵活的治疗体系的核心。另外，BTKi将以更高选择性、更安全的姿态，作为基石药物，融入到追求深度缓解的联合方案中，推动CLL/SLL的治疗走向固定疗程。而所有探索的最终目标是让绝大多数CLL/SLL患者，不仅能获得长期的生存，更能享受到摆脱药物束缚、回归正常生活的高质量人生。
1.Mazyar Shadman , Talha Munir, Shuo Ma, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. EHA Library. 2025; 4160641; PS1566.
2.Brown JR,et al.Sustained Benefit of Zanubrutinib vs Ibrutinib in Patients With R/R CLL/SLL: Final Comparative Analysis of ALPINE.Blood . 2024 Sep 24:blood.2024024667. doi: 10.1182/blood.2024024667
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