近十年来，乳腺癌诊疗领域进展蓬勃，治疗格局日新月异，不断得到丰富。CDK4/6抑制剂的问世为激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的乳腺癌患者诊疗带来了重大变革，其联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案，受到国内外指南的一致推荐。继NATALEE研究结果公布之后，CDK4/6抑制剂在广泛Ⅱ-Ⅲ期人群中的证据亦日益充分。
在此，北京大学深圳医院杨子健医生报告一例特殊年轻女性患者：2015年确诊左乳浸润性导管癌（pT1N2M0 IIIA期，Luminal B HER2-），行左乳癌改良根治术后，患者拒绝任何辅助治疗；2023年再次确诊右乳浸润性癌（cT4N3M1 IV期，Luminal B HER2-），难以判定为左乳术后复发转移抑或是右乳异时新发的IV期乳腺癌，但不影响进展期乳腺癌的诊断，选择使用瑞波西利联合内分泌治疗方案后实现了快速缩瘤的满意效果。【肿瘤资讯】特邀北京大学深圳医院医院刘晓岭教授点评，以期为临床实践提供借鉴。
北京大学深圳医院 乳甲外科 党支部书记 副主任
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
广东省健康管理协会乳房重建及美学专委会副主委
广东省医疗行业协会乳腺专科管理分会常委
广东省医师协会乳腺医师分会委员
深圳市中医药学会乳腺病专业委员会副主委
深圳市医学会甲乳外科分会青委会副主委
深圳市医学会乳腺癌专委会青年及科普学组副组长
北京大学深圳医院乳腺甲状腺外科
广东省医疗行业协会乳腺专科管理分会委员
深圳市医师协会乳腺专科医师分会理事
深圳市抗癌协会靶向治疗与个体化治疗专业委员会委员
深圳市中医药学会乳腺病专业委员会委员
深圳市医院协会日间手术管理专业委员会委员
病例资料
基本情况
基本信息：患者女，46岁，绝经前，以“发现右侧乳腺肿物6年余，增大3月余”入院。
现病史：6年前发现右乳外下象限肿物，花生米大小，未予诊治，肿物逐渐增大。1年前出现皮肤破溃渗出。3个月前肿物增大至鸡蛋大小，后迅速增大，现占据整个乳房，近2个月乳头处出现肿物，伴疼痛、破溃。
既往史：患者2015年9月22日于外院行左侧乳腺癌改良根治术。
术后病理：左侧乳腺浸润癌(最大约1*0.8cm)，伴中级别导管原位癌(3.5*2cm)，LN（5/19）。
免疫组化： ER 90%+，PR 60%+，HER-2 (0)，Ki-67 40%+。
术后诊断：左乳浸润性导管癌 pT1N2M0 IIIA期
后续治疗：患者拒绝放疗、化疗、内分泌治疗
个人史：已婚已育，初产28岁，育有2女；近来月经不规律。
家族史：姑姑因乳腺癌于60岁左右去世。
入院检查：
体格检查：左乳缺如，右乳形态失常，可见外下象限及右乳头处肿物隆起，局部破溃，右乳内部可触及多发肿物，几乎占据整个乳房，活动度差。右侧腋窝可触及3*2cm肿大淋巴结，质地硬，活动度可。
实验室检查：血常规检查、肝、肾功能，未见明显异常。CA125,CA153升高。
B超检查：
MR乳腺平扫+增强组合（3.0T）：征象描述：右乳腺见不规则团片状混合信号，实性成分呈等T1稍长T2信号，DWI呈高信号，ADC呈低信号，并见多发大小不等的囊性长T1长T2信号，局部见少许短T1稍短T2出血信号，病灶边界不清，范围约56mm×91mm×74mm，增强扫描病灶实性部分明显不均匀强化，动态增强曲线呈流出型，病灶血管丰富紫乱，向前累及乳头导管及Cooper韧带，皮肤增厚、凹陷，向后局部紧贴胸壁肌层。左乳腺术后缺如。右侧腋下见数枚增大淋巴结，较大者短径约12mm，边界清楚，信号及强化均匀。
诊断意见：
右乳腺不规则肿块伴多发囊变、少量出血，符合乳腺癌，BI—RADS6类.2.右侧腋下增大淋巴结，考虑淋巴结转移可能。
胸部平扫检查（高分辨）：征象描述：双侧胸廓对称，气管居中。左乳缺如，右乳见不规则形肿块影，密度不均匀，内见多发大小不等的囊变，向前累及乳头导管及Cooper韧带，皮肤增厚、凹陷，右侧腋窝多发肿大淋巴结。右肺斜裂（IM246）见实性结节，大小约为7mm×5mm。两肺门结构尚清。纵隔居中，其内未见明显肿大淋巴结影。气管支气管通畅、连续，未见明显狭窄、阻塞。心影大小形态如常。两侧胸腔、心包腔内未见明显积液影。胸椎骨质增生。左前胸壁下多发结节，较大者约10*6mm。
诊断意见：
右乳腺不规则肿块伴多发囊变，右侧腋窝多发肿大淋巴结，考虑乳腺癌并淋巴结转移。
左乳腺术后表现。
右肺斜裂实性结节。
左前胸壁下多发结节，考虑转移，内乳淋巴结？
胸椎退行性改变。
肝脏彩超、颅脑核磁、骨扫描未见转移征象。
辅助检查--治疗前病灶：
病理诊断（二次报告）：“右乳肿物”穿刺组织，结合免疫组化结果，诊断为浸润性乳腺癌，非特殊型，Ⅱ级（腺管形成3分，核异型3分，核分裂1分，总分7分）。
免疫组化结果（均设立阳性及阴性对照）：浸润癌细胞ER（约95%，强+）、PR（约95%，强+）、Her2(0) Ki-67(45%+) GATA-3(+) CgA(-) SYN(-) INSI1(-) P63 (-)
送检“右腋窝淋巴”、“右侧锁骨上淋巴结”超声引导下细针吸取细胞学涂片，病理诊断符合淋巴结转移癌。
左侧胸骨旁淋巴结，查见轻度异形上皮细胞，考虑为淋巴结转移癌。
临床诊断：1.右侧乳腺浸润性癌 cT4N3M1 IV期；2.左侧乳腺癌改良根治术后；
治疗方案：HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗：经过MDT讨论，该患者制定治疗方案为：瑞波西利600mg qd+戈舍瑞林3.6mg/28天+阿那曲唑1mg qd
治疗方案效果评估：
疗效评估：PR
安全性评估：治疗期间，患者曾出现2度骨髓抑制，经短期停药后恢复，肝功能轻度异常，口服护肝药后缓解，未出现心电图异常。整体安全性可控，患者治疗满意度高。
本次治疗后的转归及后续策略：患者治疗期间规律在北京大学深圳医院随访复查，主管医生应用本院创新型的院后管理服务平台随访追踪：用于肿瘤疗效评估的影像学检查、肿瘤标志物的变化，血常规、肝功能、心电图等医生关注的不良反应监测指标均可在手机小程序可视化展现，并与患者进行线上沟通。截止发稿日期，该患者仍在当前治疗方案随访中，肿瘤在治疗前3个月快速退缩，疗效评估为PR，此后维持SD状态，PFS已达20个月。
诊疗经过
这是一例绝经前HR+/HER2-双侧乳腺癌患者，2015年初诊左乳浸润性导管癌（pT1N2M0 IIIA期，Luminal B HER2-），行左侧乳腺癌改良根治术后，由于对放化疗副作用的顾虑，拒绝了后续治疗。
2023年底因“发现右侧乳腺肿物6年余，增大3月余”入院，诊断为右侧乳腺浸润性癌伴右侧腋窝淋巴结、右侧锁骨上淋巴结、左侧胸骨旁淋巴结转移。患侧双侧乳腺癌的分型均为HR+/HER2-。左侧乳腺癌术后未规律治疗，并且在3年后出现右侧乳腺癌，难以判断是左侧乳腺癌转移至右侧，亦或是右侧异时新发的乳腺癌进展至左侧胸骨旁淋巴结，但这并不影响患者此时为晚期乳腺癌的诊断：右侧乳腺浸润性癌（cT4N3M1 IV 期，HR+/HER2-）。鉴于瑞波西利于HR+HER2-乳腺癌晚期一线治疗带来良好无进展生存（PFS）及生活质量获益，且唯一在晚期一线治疗阶段拥有OS获益，同时患者仍为绝经前状态，此前因对化疗作用的疑虑而拒绝放化疗，综合考虑以上因素，我们为患者制定了个性化的靶向联合内分泌治疗方案（瑞波西利600mg qd+戈舍瑞林3.6mg/28天+阿那曲唑1mg qd），该方案相对化疗副作用小。治疗过程中的粒细胞缺乏通过短期停药后得到缓解，无需药物减量，肝功能轻度异常，服用护肝药后缓解，整体耐受良好。
总体而言，瑞波西利联合内分泌治疗方案取得了很好的治疗效果。患者满意度佳，依从性得到很大的提升，可保持良好的生活质量。
专家点评
乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤严重威胁着人类的健康[1-2]，数据显示2022年全球新发病例约 230.9 万，死亡约 66.6 万[3]。与欧美相比，我国乳腺癌存在特殊的流行病学特征，其年轻乳腺癌比例明显更高，患者整体发病年龄更低[4]，这意味着大量患者处于绝经前状态。这也给临床诊疗带来了独特的挑战。数据证实，约60%的乳腺癌患者确诊于绝经前阶段[5]，且年轻乳腺癌发病率持续增长[4]。值得注意的是，相较于绝经后患者，绝经前乳腺癌患者具有更强的侵袭性、更高的异质性、更高的恶性程度，这些特点往往预示着更差的预后[6]。
鉴于此，临床研究设计对这一患者群体进行单独考虑无疑是一种更为合理、更为精准的探索，更有助于全面评估药物在绝经前或围绝经期乳腺癌患者群体中的疗效和安全性，从而为这类患者提供更有针对性的治疗方案。CDK4/6抑制剂的问世开启了HR+晚期乳腺癌全新一线治疗格局，然而，此前对于大多数CDK4/6抑制剂相关研究的探索主要聚焦于绝经后。为了填补这一空白，2022年，全球首个专门评估CDK4/6抑制剂在绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中疗效和安全性的III期研究——MONALEESA-7研究[7-8]结果亮相，该研究也是领域内目前唯一一项完全针对绝经前/围绝经期 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，并获得显著PFS和OS获益的国际多中心、前瞻性、随机对照III期临床研究，为更多绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗曙光。研究结果表明，与单独内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗使中位OS延长10.7个月（58.7个月 vs. 48.0个月）[7]。与此同时，该研究中，瑞波西利联合内分泌治疗组的PFS同样表现亮眼，取得了长达10个月的显著改善，且具有统计学意义，疾病进展或死亡风险降低45%[8]。此外，MONALEESA-7研究的事后分析显示，瑞波西利联合内分泌治疗（ET）可有效抑制绝经前 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的雌二醇水平，降低卵巢逃逸概率，改善生存预后[9]。患者报告结局同样显示，瑞波西利能显著改善总体健康状态、身体功能、情感状态和工作效率[10]。该患者即使于2023年仍尚未绝经，符合MONALEESA-7研究所针对的“绝经前”人群，提示基于MONALEESA-7研究的用药方案能为患者的右侧乳腺浸润性癌（cT4N3M1 IV期）带来切实获益，且能让患者保持较优生活质量。
与此同时，针对该患者左侧乳腺癌改良根治术后所对应的早期病灶（pT1N2M0 IIIA 期），综合其高危特征——右侧乳腺癌已达N3、左侧乳腺癌亦为N2，且Ki-67高 40%及以上[11,12]，加之阳性家族史，十年前该患者已被归入高复发风险人群，迫切需要强度更高的系统治疗。遗憾的是，当时患者未能充分意识到这一风险，因疑虑放化疗不良反应而拒绝辅助治疗，留下遗憾。
瑞波西利联合内分泌方案同样能为这类早期高复发风险患者带来确切获益。NATALEE 研究纳入了广泛的II–III期HR+/HER2-乳腺癌人群，结果显示瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）可将亚洲人群的复发风险降低37%，3年iDFS绝对获益达 4.2%[13]。基于以上数据NATALEE研究获得了ESMO-MCBS评分为A级[14]。目前，在所有CDK4/6抑制剂中，瑞波西利是唯一早期及晚期ESMO-MCBS评分均获最高等级的CDK4/6抑制剂，为乳腺癌患者提供了更多希望。
本病例中，患者使用瑞波西利联合内分泌治疗方案后，肿瘤快速退缩，且不良反应易管理，患者依从性佳。若CKD4/6抑制剂的问世时间提前10年，让该患者有机会在左侧乳腺癌手术后进行辅助瑞波西利联合内分泌治疗，或许能避免对侧乳腺癌的发生。期待本次病例分享能为临床提供宝贵借鉴。
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