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【寻根溯源】贝林妥欧单抗治疗老年费城染色体阴性急性B淋巴细胞白血病1例

09月01日

来源：白血病·淋巴瘤

目的：探讨贝林妥欧单抗短疗程用药方案治疗老年费城染色体阴性（Ph -）急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的疗效。
方法：回顾性分析广州医科大学附属市八医院2024年3月诊治的1例老年Ph - B-ALL患者临床资料，并复习相关文献。
结果：患者为79岁女性，外院诊断为B-ALL，合并多个基础疾病，既往接受CHP等方案治疗不能耐受；治疗前肿瘤负荷大，输血依赖。接受1个疗程贝林妥欧单抗联合长春新碱、甲泼尼龙方案诱导治疗后，疗效评估达完全缓解，患者脱离输血，治疗过程中出现1次2级细胞因子释放综合征。
结论：贝林妥欧单抗短疗程用药为基础方案治疗老年Ph - B-ALL患者近期效果可能较好，不良反应可耐受。

老年急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者体能状态差、不能耐受强化疗，预后差。虽然目前多种新药可供选择，但尚无统一推荐。贝林妥欧单抗可靶向T细胞表面的CD3分子与B细胞CD19表面抗原并通过细胞毒作用杀伤靶细胞。目前贝林妥欧单抗治疗老年费城染色体阴性（Ph -）B-ALL患者的相关研究较少。现报道我院收治的1例老年Ph - B-ALL患者的诊疗过程，并复习相关文献。

1　病例资料

患者，女性，79岁。

2006年12月外院诊断为慢性淋巴细胞白血病（CLL），行5次化疗（具体不详），未维持治疗。2022年5月复查提示疾病进展，因不能耐受化疗，先后予泽布替尼、奥布替尼治疗，2023年3月27日外院就诊，复查骨髓穿刺形态提示幼稚淋巴细胞占36.0%，成熟淋巴细胞29.0%；骨髓流式细胞术免疫分型：77.3%病变细胞，表达CD19、CD34、HLA-DR、CD22、CD33dim、CD13dim、CD71dim、CD123、CD9、CD15dim、胞质CD79a、CD71dim、TdT，不表达IgM、κ、λ、CD11b、CD7、CD14、CD56、CD117、CD38、CD20、FMC7、CD64、CD4、CD23、CD25、CD11c、CD103、胞质CD3、MPO，提示B-ALL表型伴髓系抗原表达；24.5%具有异常表型的成熟B淋巴细胞，表达CD19、CD3、CD20dim、CD5 dim、CD22 dim、胞质CD79a，不表达CD10、FMC7、CD123、CD24、CD103、CD39、TdT，考虑疾病进展，B-ALL转化。

2023年3月31日外院予CHP方案治疗，患者化疗后发生4级骨髓抑制，反复发热，多次评估不能耐受后续治疗，遂停药，其间定期外院接受输血及对症支持治疗。

2024年3月13日就诊我院，美国东部肿瘤协作组体能状况（ECOG-PS）评分3分，日常生活能力（ADL）评分60分；血常规示：白细胞计数（WBC）4.45×10⁹/L，中性粒细胞计数（NEU）1.63×10⁹/L，血红蛋白（Hb）45 g/L，血小板计数（Plt）8×10 9/L；乳酸脱氢酶（LDH）401 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）8.9 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）9.6 U/L；白细胞介素6（IL-6）0.67 pg/ml、白细胞介素10（IL-10）5.66 pg/ml。心脏超声提示心脏功能基本正常。外周血细胞形态示原始细胞占34%。骨髓细胞形态示原始淋巴细胞占92%；免疫分型：约66.41%病变细胞，表型同前，考虑B-ALL；染色体核型提示正常核型（46，XX）；融合基因及突变基因筛查提示TP53缺失阳性，余阴性。诊断为早期前B-ALL，TP53缺失阳性。

2024年3月16日开始予地塞米松10 mg降低肿瘤负荷，共5 d。2024年3月21日给予贝林妥欧单抗短疗程用药联合长春新碱、甲泼尼龙治疗，具体为贝林妥欧单抗9 μg第1天至第6天，28 μg第7天至第14天；长春新碱2 mg，1次/周，共3次；甲泼尼龙40 mg第1天至第21天，第22天至第28天减停。贝林妥欧单抗治疗第2天，患者出现发热，体温最高38.2 ℃，复查IL-6（2 190.92 pg/ml）、IL-10（2 945.15 pg/ml）较治疗前显著升高，伴氨基转移酶（ALT 177.9 U/L，AST 173.2 U/L）升高，患者无恶心、呕吐等不适，监测血压、凝血功能未见明显异常，考虑2级细胞因子释放综合征（CRS）。因患者治疗方案中含糖皮质激素，仅予加强护肝及低流量鼻导管吸氧治疗后症状好转，无药物中断。治疗过程中未发生神经不良反应等其他不良反应。治疗过程中NEU、Plt、Hb逐渐恢复。治疗第15天时，复查骨髓穿刺，骨髓形态提示粒系增生活跃，未见原始幼稚淋巴细胞，流式细胞术微小残留病（MRD）阴性（<10^-4），疗效评估提示完全缓解（CR）。2024年4月25日，患者再次就诊，ECOG-PS评分2分，ADL评分80分；血常规：WBC 5.18×10⁹/L，NEU 1.99×10⁹/L，Hb 82 g/L，Plt 248×10⁹/L。骨髓穿刺复查，形态提示：骨髓增生减低，未见原始幼稚淋巴细胞；流式细胞术MRD阴性（<10^-4）。

2　讨论

老年ALL患者生存率随着年龄增长而降低。有研究报道60~69岁患者5年总生存（OS）率为19%，70岁及以上患者5年OS率仅6%。肿瘤侵袭性高、患者耐受性差是关键影响因素。贝林妥欧单抗是基于双特异性T细胞衔接器（BiTE）平台开发的靶向T细胞表面的CD3分子与B细胞CD19表面抗原并通过细胞毒作用杀伤靶细胞，目前关于贝林妥欧单抗治疗老年人Ph - B-ALL相关临床研究有限。Goekbuget等研究显示，经过1个周期减低剂量化疗序贯1个周期贝林妥欧单抗后CR/不确定的完全缓解（CRu）率为76%，1年OS率和3年OS率分别为80%和67%。Fleming等研究使用贝林妥欧单抗序贯1个周期Hyper-CVAD方案诱导治疗，然后交替使用贝林妥欧单抗、Hyper-CVAD方案共4个周期巩固治疗；患者诱导治疗客观缓解率（ORR）100%，诱导治疗后MRD阴性率为70%；24个月无事件生存（EFS）率和OS率分别为60.4%和78.6%；治疗期间仅发生1例3级CRS和2例3级中枢神经系统不良反应与贝林妥欧单抗相关。Chiaretti等对28例年龄>55岁Ph + B-ALL患者给予化疗联合贝林妥欧单治疗，CR率为88%；早期巩固后MRD阴性率70%；第1个周期贝林妥欧单抗治疗后MRD阴性率升至93%（ P<0.001），所有患者36个月时OS率和无病生存（DFS）率分别为71%和66%。以上研究表明虽然减低剂量化疗序贯贝林妥欧单抗治疗老年Ph - B-ALL患者可实现长期生存获益，但值得注意的是，Goekbuget等研究显示减低剂量化疗诱导治疗1个周期后，2例（4%）患者早期因感染死亡；Fleming等和Chiaretti等均报道不同程度的化疗相关不良事件。提示老年患者一般情况差，即使给予减低毒性方案，仍有部分患者不能耐受。

对于老年患者，接受贝林妥欧单抗单药或联合无化疗方案可降低早期死亡率及相关不良事件发生率。Advani等报道新诊断老年B-ALL患者接受贝林妥欧单抗2个周期诱导治疗达CR或CRi后，接受贝林妥欧单抗3个周期巩固治疗，再接受18个月的6-巯基嘌呤维持治疗，CR/CRi率为66%，92%患者在1个周期治疗后达到MRD阴性，3年DFS率和OS率均为37%。虽然不良事件发生率下降，但早期ORR、远期生存不如化疗交替方案。Wieduwilt等对诱导减瘤治疗失败的新诊断Ph - B-ALL患者直接使用贝林妥欧单抗治疗，CR患者再接受2个周期贝林妥欧单抗巩固治疗，其他患者接受3个周期巩固治疗，结果显示接受1个周期诱导治疗和1个周期巩固治疗的累积CR率分别为85%和97%；1年EFS率75%，1年OS率84%；表明贝林妥欧单抗联合无化疗方案具有良好的安全性及有效性。
对于老年患者，方案制订需结合获益与风险、警惕治疗相关不良事件。

本例患者高龄，入院ECOG-PS评分3分，ADL评分60分，治疗前已合并重度贫血、血小板减少，不能耐受传统或减低剂量诱导治疗方案。因Ph -，无酪氨酸激酶抑制剂靶点。结合患者经济情况选择贝林妥欧单抗14 d方案联合长春新碱、甲泼尼龙方案诱导治疗。经过1个周期诱导治疗后，患者ECOG-PS、ADL评分好转，血象回升，疗效评估CR。表明贝林妥欧单抗短疗程方案联合长春新碱、甲泼尼龙对于老年、基础情况差的Ph - B-ALL患者有显著的疗效。患者不能耐受强化疗且目前方案有效，后续拟继续予原方案巩固治疗，并结合病情予维持治疗。

CRS是贝林妥欧单抗治疗过程中常见的并发症之一。国际多中心Ⅲ期临床研究（TOWER研究）报道贝林妥欧单抗治疗相关CRS发生率约14.2%，≥3级CRS发生率4.9%，CRS发生中位时间为输注开始后第2天，消退中位时间为第5天。高级别的CRS发生风险与高肿瘤负荷（骨髓原始细胞比例>50%，外周血原始细胞计数≥15 000/ul，乳酸脱氢酶升高）、贝林妥欧单抗起始剂量（体质量≥45 kg成年患者起始剂量即为足剂量28 μg/d）相关；为了预防CRS，对于高肿瘤负荷患者，可在治疗启动前予每天10 mg/m 2地塞米松预防治疗。本例患者高龄，体能状态差，且有高血压病史，故予10 mg/d地塞米松5 d减瘤预防治疗，治疗第2天出现CRS，炎症因子、氨基转移酶升高，因治疗方案中含甲泼尼龙，仅予护肝及对症处理治疗，无治疗中断，提示在老年患者中使用贝林妥欧单抗仍需要密切监护患者临床症状、生命体征、重要脏器功能，警惕CRS。同时，在治疗中联用激素方案有可能进一步降低CRS风险。

神经不良反应同样是贝林妥欧单抗治疗过程中常见的并发症。其发生的中位时间为开始治疗的前2周内，神经不良反应发生率45%，其中≥3级神经不良反应发生率9%，暂停给药后大多数神经系统不良反应好转；对于≥3级或严重神经不良反应，大多数治疗后可缓解。本例患者虽然在治疗中未出现神经不良反应，但是老年患者因认知能力下降、活动减少，故容易遗漏，治疗过程中应密切观察。

本例患者B-ALL考虑为CLL转化。既往有研究报道通过检测BCR基因重排及IgH可变区基因序列证实CLL与ALL为共同B淋巴细胞起源，证实CLL可转化为ALL。本例患者虽未完善克隆相关检测，但在转化前后均合并p53基因缺失。p53是一类抑癌基因，其突变可通过增加基因组不稳定性、影响细胞增殖及微环境等方式参与转化。有研究报道转化为ALL的患者均存在p53基因突变。国内同样有报道CLL转化为ALL的患者存在p53突变。

总之，贝林妥欧单抗短疗程方案对于老年B-ALL患者可能有较好的疗效及可控的不良反应，但仅为个案报道，在老年、基础情况差患者中的有效性、安全性仍然需要进一步探索。目前B-ALL靶向药物层出不穷，如AFM11、InO、tisagenlecleucel、brexucabtagene autoleucel，进一步探索其他免疫药物的疗效及安全性将继续为老年Ph - B-ALL患者治疗带来新的选择。

参考文献

黄伟民,贾兰兰,陈玲珍,等. 贝林妥欧单抗治疗老年费城染色体阴性急性B淋巴细胞白血病1例并文献复习[J]. 白血病·淋巴瘤,2025,34(06)：372-374.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240604-00080

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

09月02日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

老年急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者体能状态差、不能耐受强化疗，预后差