B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种高度侵袭性的血液系统恶性肿瘤，传统治疗手段包括高强度化疗和异基因造血干细胞移植。近年来，免疫疗法的兴起为B-ALL的治疗带来了新的曙光。近日，发表于Journal of the National Comprehensive Cancer Network（JNCCN）杂志的一项重磅综述研究显示，靶向CD19的双特异性抗体贝林妥欧单抗与靶向CD22的抗体药物偶联物奥加伊妥珠单抗（INO），在成人B-ALL一线治疗中展现出显著疗效，不仅大幅提高深度微小残留病造（MRD）阴性率，还能减少高强度化疗依赖，甚至降低异基因干细胞移植需求，为不同年龄、不同分子分型（费城染色体阳性/阴性）的患者带来新希望。此外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发/难治性（R/R）B-ALL患者中疗效显著，其在一线高危患者中的应用潜力也成为研究焦点。【肿瘤资讯】现将该研究重点内容整理如下，以飨读者。
本研究为系统性综述，纳入全球多项针对成人B-ALL一线免疫治疗的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，涵盖费城染色体（Ph）阳性与Ph阴性患者，按年龄分层（≤55~60 岁、≥55~60岁）及分子分型分类分析。研究核心评估指标包括完全缓解（CR）率、MRD阴性率[采用多参数流式细胞术（MFC）或下一代测序（NGS）检测]、3年/5年总生存期（OS）率、无复发生存（RFS）率等，同时对比免疫联合方案与传统化疗的安全性差异，简化分析不同免疫药物（贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗、CAR-T）与化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合策略。
Ph阴性成人B-ALL：年龄分层显疗效，免疫联合方案优势显著
年轻患者（≤55~60 岁）：CR率达100%，3年OS率最高突破100%
在Ph阴性年轻患者中，多项Ⅱ期试验证实免疫联合方案的卓越疗效。其中，Hyper-CVAD化疗联合贝林妥欧单抗的方案纳入38例中位年龄37岁的患者（55%为高危细胞遗传学特征），患者先接受4周期Hyper-CVAD化疗，高危者（如2周期化疗后MRD阳性、CRLF2过表达等）提前加用贝林妥欧单抗，最终CR率达100%，MRD阴性率97%，3年OS率 81%。
在此基础上加入奥加伊妥珠单抗的优化方案（Hyper-CVAD+贝林妥欧单抗+奥加伊妥珠单抗），纳入3 例中位年龄25岁患者（19%携带TP53突变、13% CRLF2过表达），CR率仍维持100%，MRD阴性率 94%，中位随访26个月时 3年RFS率 90%、OS率 100%，且无肝窦阻塞综合征（SOS）及早期死亡事件。
国际多中心试验同样验证免疫方案的优势：GIMEMA LAL2317试验纳入149例中位年龄41岁患者（21%为Ph样表型、8%携带KMT2A重排），在儿童化疗方案基础上加用2周期贝林妥欧单抗，MRD阴性率从早期巩固后的70%提升至93%，3年OS率 71%，且18~40岁患者3年OS率达76%，显著高于55岁以上患者的49%；HOVON试验针对71例≤70岁患者（含26例Ph阳性），加用贝林妥欧单抗后MRD阴性率 91%，2年OS率 72%，其中≤60岁患者2年OS率 82%，远超61~70岁患者的52%。
Ⅲ期临床试验进一步确认贝林妥欧单抗的巩固价值：ECOG-ACRIN E1910试验纳入488例中位年龄51岁的Ph阴性患者，诱导后MRD阴性者随机分至“化疗+贝林妥欧单抗”组与单纯化疗组，中位随访43个月时，联合组3年OS率 85%（单纯化疗组68%），3年RFS率 80%（单纯化疗组64%），且<55岁患者获益更显著（3年OS率 95% vs 70%）。该结果直接推动2024年6月FDA批准贝林妥欧单抗用于Ph阴性B-ALL巩固治疗。
表1.贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠一线治疗年轻新诊断B-ALL患者的研究汇总
老年患者（≥55~60岁）：突破“低生存率”困境，无化疗方案显安全性
老年B-ALL患者因常合并TP53突变、不良核型等高危因素，且耐受高强度化疗能力差，传统治疗5年OS率仅10%~20%。而免疫联合低强度化疗或“无化疗”方案，将其生存率提升至40%~50%。
MD安德森癌症中心的Ⅱ期试验显示，60岁以上患者接受“mini-hyper-CVD（低剂量 Hyper-CVD）+奥加伊妥珠单抗+序贯贝林妥欧单抗”方案，80例中位年龄68岁患者（40%携带TP53突变、30%为高危核型）中，CR率 99%，MRD阴性率 94%，中位随访93个月时5年OS率 46%，其中60~69岁患者5年OS率 55%，70岁以上患者 30%，且仅8%患者发生SOS。倾向性评分匹配分析显示，该方案较传统剂量调整Hyper-CVAD化疗，CR率更高（98% vs 88%）、早期死亡率更低（0% vs 8%），3年OS率提升近一倍（63% vs 34%）。
“无化疗”方案进一步降低老年患者治疗毒性：Alliance A041703试验中，33例≥60岁患者接受“奥加伊妥珠单抗诱导+贝林妥欧单抗巩固”，97%患者实现缓解（58%为CR），1年OS率 84%；GMALL Bold试验纳入50例中位年龄66岁患者，采用“低强度化疗+贝林妥欧单抗”，CR率 85%，MRD阴性率 82%，3年OS率 67%，显著高于传统化疗的49%；INITIAL-1试验则用“奥加伊妥珠单抗+地塞米松诱导”，45例中位年龄64岁患者CR率 100%，MRD阴性率 71%，3年OS率 73%。
表2. 贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠一线治疗老年新诊断B-ALL患者的研究汇总
Ph阳性成人B-ALL：TKI联合免疫，改写“移植依赖”历史
Ph阳性B-ALL曾因预后极差被称为“白血病中的难题”，传统化疗5年OS率<10%，异基因造血干细胞移植后仅提升至30%~40%。而BCR::ABL1 TKI（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、泊那替尼）的应用彻底改变这一局面，尤其泊那替尼可抑制T315I耐药突变，与免疫药物联合后疗效再突破。
泊那替尼联合方案展现“高分子缓解”优势：一项Ⅱ期试验纳入86例新诊断Ph阳性患者（中位年龄46岁），采用“Hyper-CVAD+泊那替尼”，3个月完全分子学缓解（CMR，BCR::ABL1转录本不可检测）率75%，总体CMR率 86%，中位随访6年时6年OS率 75%，且仅23%患者接受异基因造血干细胞移植，landmark分析显示移植未显著提升生存率（6年OS率：移植组 70% vs 非移植组 87%），挑战了异基因造血干细胞移植的标准地位。
PhALLCON Ⅲ期试验进一步验证泊那替尼的一线价值：154例患者接受“泊那替尼+低强度化疗”，34.4%实现诱导后MRD阴性CR，显著高于伊马替尼组的16.7%（尤其≥60岁患者：40.0% vs 10.3%），且泊那替尼组中位无事件生存（EFS）未达到，伊马替尼组仅29个月，安全性方面未增加动脉/静脉血栓风险。该结果推动2024年3月FDA批准泊那替尼用于Ph阳性 B-ALL一线治疗。
免疫与TKI的“无化疗”联合方案更具突破性：D-ALBA试验中，63例中位年龄54岁的Ph阳性患者接受“达沙替尼+皮质类固醇诱导+贝林妥欧单抗巩固”，60%实现深度分子学缓解（CMR率为41% ），4年OS率 81%；MD安德森试验采用“贝林妥欧单抗+泊那替尼”，60例中位年龄55岁患者（含83岁高龄者）总体CMR率 83%，NGS检测MRD阴性率 98%，仅 3%患者接受泊那替尼，中位随访24个月时3年OS率 91%、EFS率 77%，且未影响贝林妥欧单抗介导的T细胞应答。
表3. 新诊断Ph阳性急性淋巴细胞白血病的无化疗方案
免疫疗法清除MRD：改善预后的“关键一步”
MRD是B-ALL预后的核心预测因素，即使患者达到CR，MRD阳性仍意味着高复发风险。研究显示，贝林妥欧单抗与奥加伊妥珠单抗在MRD清除中表现优异：一项多中心研究纳入116例MRD阳性患者，接受贝林妥欧单抗治疗后78%实现MRD阴性，4年OS率 45%，其中MRD转阴者4年OS率 52%；MD安德森的Ⅱ期试验中，37例CR1/CR2期MRD阳性患者接受贝林妥欧单抗，73%实现MRD阴性的CR，3年OS率 67%，CR1期患者OS率达72%。
奥加伊妥珠单抗同样可有效清除MRD：MD安德森的Ⅱ期试验中，26例CR1/CR2期MRD阳性患者（13例曾接受贝林妥欧单抗）接受奥加伊妥珠单抗，69%实现MRD阴性，2年OS率 60%；GIMEMA ALL2418试验中，39例MRD阳性患者接受奥加伊妥珠单抗，44%患者MRD转阴，且10例成功桥接至移植。
CAR-T疗法：一线高危患者的“新选项”
CAR-T疗法在复发/难治B-ALL中疗效显著，目前正探索其在一线高危患者中的巩固价值。真实世界数据显示，低肿瘤负荷患者接受CAR-T治疗获益更显著：41例MRD阳性或CNS1/2期患者接受tisagenlecleucel，98%实现缓解，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率仅 10%（高肿瘤负荷组35%），1年OS率 85%（高肿瘤负荷组58%）。
针对老年患者的CAR-T研究同样取得进展：一项Ⅰ/Ⅱ期试验采用“记忆细胞富集型CD19 CAR-T”治疗14例≥55岁CR1期患者（中位年龄68岁），无≥2级CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），中位随访244天无死亡，仅1例Ph阳性患者出现分子复发，经移植后仍维持缓解。
在Ph阳性患者中，CAR-T联合TKI展现协同作用：18例新诊断Ph阳性患者接受“达沙替尼+长春新碱+泼尼松诱导+序贯CD19/CD22 CAR-T”，CD19 CAR-T后CMR率72%，CD22 CAR-T后提升至77%，中位随访13.5个月时14例维持CMR，且无需ASCT。
结论
本综述证实，贝林妥欧单抗与奥加伊妥珠单抗纳入成人B-ALL一线治疗，可显著提高CR率、MRD阴性率及长期生存率，减少高强度化疗及移植需求，且在Ph阳性与Ph阴性、年轻与老年患者中均具疗效。CAR-T疗法在一线高危患者（如持续MRD、TP53突变、KMT2A重排）中的巩固潜力值得期待，而NGS等超高敏MRD检测技术，可帮助精准筛选需强化治疗（如CAR-T、移植）的患者。
未来研究方向将聚焦三大领域：一是优化免疫药物联合策略（如皮下注射贝林妥欧单抗以提高便利性、降低成本）；二是探索无化疗方案在≥70岁老年患者中的长期安全性与疗效；三是针对免疫治疗后复发患者，开发CD19/CD22双靶点CAR-T、维奈克拉为基础的联合方案等新疗法，进一步改善成人B-ALL的整体预后。
Haddad F G, Kantarjian H, Short N J, et al. Incorporation of Immunotherapy Into Adult B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Therapy[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2025, 23(8).
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