首页 > 文章详情

刘庭波教授：“三剑合璧”，破耐药之局：泽布替尼三联疗法或可为R/R CLL开启“MRD清零”新时代

08月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BTK抑制剂（BTKi）的问世与临床应用，为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）这一成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤的治疗带来了革命性变革。以BTKi为代表的靶向治疗，凭借诸多优势，已逐步取代传统的化学免疫疗法（CIT），成为该领域的主流方案。大量循证医学证据表明，共价BTKi在CLL/SLL一线治疗中能显著提升患者的深度缓解率。在此基础上，新一代BTKi泽布替尼通过分子结构的优化，进一步增强了对BTK靶点的特异性，从而减少了脱靶相关毒性，实现了疗效与安全性的双重提升。德国 CLL 研究组发起的Ⅱ期 CLL2-BZAG 研究首次以微小残留病（MRD）为指导，评估泽布替尼、维奈克拉及奥妥珠单抗三药方案在复发/难治性CLL（R/R CLL）中的疗效与安全性，结果发表于 Blood。【肿瘤资讯】特别邀请福建医科大学附属协和医院刘庭波教授对该研究结果进行点评，详情如下。

CLL2-BZAG研究三联疗法为高危R/R CLL患者带来“涅槃”之光

该研究纳入 42 例既往接受过 ≥1 线治疗、且需再次治疗的 CLL 患者，中位年龄 64 岁，77.5% 存在未突变 IGHV，37.5% 伴 TP53 缺失/突变，50% 曾暴露于 BTK 抑制剂和/或维奈托克。所有患者先接受 8 周期诱导治疗（第 2-6 周期为三药联合），随后进入 MRD 指导的维持阶段，直至外周血连续两次检测不到 MRD（<10⁻⁴）或最长 24 个月停药。

中位随访 21.5 个月时，全部 40 例完成 ≥2 周期诱导的患者均达客观缓解，其中 3 例（7.5%）患者达完全缓解/伴不完全骨髓恢复的完全缓解；诱导末外周血 uMRD 率为 52.5%（95% CI 36.1-68.5），最佳 uMRD 率升至 85%。既往接受 BTK抑制剂/维奈克拉治疗的患者与 TP53 异常患者的诱导末 uMRD 率分别为 40% 与 53.3%，最佳 uMRD 率均为 80%。研究的18 个月无进展生存（PFS）率为 96%，总生存（OS）率 96.8%，仅 2 例患者出现疾病进展，迄今尚无患者需后续治疗。

安全性方面，445 例不良事件（AE）中 ≥3 级事件以中性粒细胞减少（23.8%）、COVID-19（21.4%）、血小板减少（16.7%）及肺炎（11.9%）最为常见；2 例死亡与 COVID-19 相关，1 例死于真菌性肺炎。7 例患者永久性停药，主要因 AE 导致。ctDNA 与流式细胞术 MRD 检测总体一致性 87.2%，未见新的 BTK 或 BCL2 耐药突变，仅 1 例出现 PLCG2 突变。

研究者指出，该 MRD 驱动的限时三药方案在高危、经多线靶向治疗人群中实现深度缓解且耐受可接受，18 个月 PFS 率优于历史对照的维奈克拉-利妥昔单抗或单药 BTK 抑制剂，提示其在复发/难治 CLL 中具有进一步临床开发的潜力。

专家点评

刘庭波教授

福建医科大学附属协和医院

福建省血液病研究所
血液科淋巴瘤亚专科主任医师
Ⅰ期临床研究中心专业PI
国家血液内科专业质控中心福建省淋巴瘤质控中心主任
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会会长
中华中医药学会血液学分会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞病专业委员会学组委员
福建省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
福建中医药学会血液学分会副主任委员

刘庭波教授：CLL2-BZAG 研究以“MRD 指导、限时、无化疗”为核心理念，在R/R CLL中首次验证了泽布替尼（新一代 BTK 抑制剂）＋维奈克拉（BCL2 抑制剂）＋奥妥珠单抗（CD20 单抗）三药联合方案的临床价值，其意义可从“疗效深度”“耐药逆转”“毒性可控”“治疗长度”四个维度展开。

首先在疗效深度方面，诱导末外周血 uMRD 率为52.5%，最佳 uMRD 率为85%，显著优于既往研究中维奈克拉联合利妥昔单抗治疗后的疗效；在既往接受过 BTKi 和/或维奈托克以及 TP53 异常的高危亚组中亦保持 80%-90% 的 18 个月 PFS率，首次提示“深度分子学缓解”可在真实世界高危人群中转化为持续临床获益。

在耐药逆转方面，研究中50% 患者曾暴露于 BTKi 和/或维奈克拉，未见新的 BTK/BCL2 耐药突变，ctDNA 与流式 MRD 高度一致，证明三药协同可克服既往靶向治疗所致的耐药克隆，为“后靶向时代”提供了可复制的治疗模板。

另外，研究的≥3 级中性粒细胞减少 23.8%，无发热性粒缺；房颤、大出血等 BTKi 典型毒性未额外增加；仅发生 2起 COVID-19 相关死亡，提示在真实世界老年、合并症人群中仍可安全实施，且 AE 谱与单药背景一致，可通过剂量调整和支持治疗管理。

在治疗长度方面，研究中诱导＋维持最短 13 个月、最长 31 个月的中位停药时间，显著短于现行固定 24 个月方案或持续 BTKi 单药直至进展，有望降低累积毒性、减少医疗负担并提升患者依从性。

综上，CLL2-BZAG 以 MRD 为“生物开关”，在复发/难治 CLL 中实现了“高效、限时、低毒”的目标，为高危遗传学及既往靶向治疗失败患者提供了新的标准治疗选择，亦为一、二线限时联合方案的进一步优化奠定了循证基础。

参考文献

Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, Eugen Tausch, Adam Giza, Matthias Ritgen, Jörg Bittenbring, Holger Hebart, Björn Schöttker, Anna Lena Illert, Ullrich Graeven, Andrea Stoltefuß, Bernhard Heinrich, Robert Eckert, Anna Fink, Janina Stumpf, Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Florian Simon, Fanni Kleinert, Jonathan Weiss, Karl-Anton Kreuzer, Anke Schilhabel, Monika Brüggemann, Petra Langerbeins, Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Michael Hallek, Paula Cramer; MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026685

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey

09月10日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

CLL2-BZAG 以 MRD 为“生物开关”，在复发/难治 CLL 中实现了“高效、限时、低毒”的目标，为高危遗传学及既往靶向治疗失败患者提供了新的标准治疗选择

09月01日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

泽布替尼三联疗法或可为R/R CLL开启“MRD清零”新时代