首页 > 文章详情

沈建箴教授：新一代BTK抑制剂泽布替尼前移，为MCL谱写“高效低毒”新序章

08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种相对罕见的非霍奇金淋巴瘤，既往一线标准方案为高剂量阿糖胞苷诱导后行自体造血干细胞移植（ASCT），并以利妥昔单抗维持。随着BTK抑制剂在复发/难治高危MCL中的成功应用，研究者们开始探索其前移用于初诊患者的可能性。泽布替尼是新一代高选择性BTK抑制剂，其结构优化可进一步降低脱靶毒性，理论上兼具疗效与安全性优势。基于这一背景，研究者启动了一项正在进行的单臂Ⅱ期临床试验（注册号ChiCTR2200055483），旨在系统评估泽布替尼联合R-Chemo作为初诊MCL一线治疗的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特别邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究的结果进行点评，详情如下。

迈向“零残留”之巅：泽布替尼前移策略，能否将MCL一线治疗推向新巅峰？

该研究共纳入12例既往未经治疗的MCL患者，中位年龄57岁（范围47–76岁），男性占66.7%。75.0%的患者诊断时已达AnnArborⅢ期或更高，58.3%的患者为MIPI中高危，Ki-67≥30%者占83.3%，41.7%的患者伴有骨髓受累。组织学亚型方面，10例患者为经典型，2例患者为母细胞样型。

研究的治疗流程为4周期诱导治疗（泽布替尼联合R-Chemo），随后根据疗效选择继续2–4周期同方案巩固或直接行ASCT，最终所有缓解者均进入泽布替尼单药维持阶段，随访计划21个月。主要终点为诱导结束后的完全缓解率（CRR），次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存（OS）及不良事件（AE）。

截至2024年7月20日，12例患者中10例患者完成4周期诱导并可评估疗效；1例因个人原因于3周期后退出并于该时点提前评估疗效，1例仅完成2周期而未纳入疗效分析。

结果显示，客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CRR）为90.9%，其中8例患者于4周期即达CR，2例初始PR患者继续治疗后亦转为CR。对于骨髓微小残留病（MRD）状态，5例患者接受骨髓穿刺评估，其中4例患者已达评估时点且均实现MRD阴性，MRD阴性CR率为100%；外周血与骨髓MRD结果完全一致。所有10例患者获得CR的患者均按计划进入泽布替尼维持治疗阶段，目前中位随访21个月仍在进行，生存数据尚待成熟。

安全性方面，最常见的治疗相关不良事件为血液学毒性（4例），其中2例患者出现3/4级中性粒细胞减少；3例患者报告疲劳；1例患者在治疗期间发生肺部感染；未观察到其他≥3级非血液学毒性。

综上，泽布替尼联合R-Chemo用于初诊MCL的早期结果提示极佳的缓解深度及可控的安全性，骨髓MRD阴性率高达100%，且毒性谱优于传统高剂量阿糖胞苷方案。研究者指出，该策略有望为不适合或拒绝ASCT的患者提供有效替代，但受限于样本量小、随访时间短，长期疗效与安全性仍需扩大病例及延长随访进一步验证；目前尚未发现作者存在任何相关利益冲突。

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：从临床实践角度看，这项Ⅱ期研究首次将高选择性BTK抑制剂泽布替尼系统性前移用于初诊MCL，其意义体现在三个层面：其一，疗效信号突出。研究的ORR达100%、CRR达90.9%及骨髓MRD阴性率达100%的数据，已经在数值上优于传统高剂量阿糖胞苷诱导的历史对照（CRR通常50%–70%，MRD阴性率<50%），提示该组合方案有望在不牺牲疗效的前提下降低治疗强度。

其二，安全性可接受。研究中≥3级血液学毒性仅见于2例中性粒细胞减少，未出现房颤、出血或乙肝病毒再激活等BTK抑制剂经典脱靶事件，为老年或合并症患者提供了可行选项。

其三，路径重塑潜力。现行指南仍以“强化化疗+ASCT”为优先，但真实世界中约40%MCL患者因年龄或合并症无法接受移植；若后续Ⅲ期研究能维持高MRD阴性率并延长PFS，泽布度胺联合R-Chemo完全可能升级为“chemo-free”或“chemo-limited”新一线标准，同时简化治疗流程、减少住院天数并降低医疗资源占用。

然而，需要警惕的是，该研究的样本量小、随访短、母细胞样亚型比例低，尚不足以排除远期耐药或毒性累积风险；下一步应重点关注PFS/OS的Ⅲ期验证、ctDNA-MRD动态监测指导维持时长的可行性，以及在高危遗传学异常（TP53、CDKN2A缺失）人群中的疗效保持度。若上述问题得到正面回答，泽布替尼+R-Chemo有望改写初诊MCL的治疗格局。

参考文献

Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, Paula Marlton, Stephen P. Mulligan, Bjorn E Wahlin, Magdalena Sobieraj-Teague, Andrew W. Roberts, Constantine S. Tam, Jorge J. Castillo, Heather Allewelt, Radha Prathikanti, Wai Y Chan, Tian Tian, Jingjing Schneider, Remus Vezan, Stephen S. Opat; Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3031. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-199276

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

08月27日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上