乳腺癌治疗方案的选择，主要取决于受体状态的表达。然而，约20%–30%的患者在疾病演进过程中出现原发灶与转移灶受体表型不一致的现象。这是由于受体表达会因其自身适应、治疗选择压力以及基因突变等因素而发生变化。
鉴于受体状态对治疗选择和生存结果的深远影响，对于转移性疾病患者，重复活检对于精准调整治疗方案和优化用药选择至关重要。本病例突出强调了，在靶向治疗时代，重复评估受体状态的临床重要性。将连续活检纳入常规临床实践，对于让不断变化的肿瘤生物学特征与最有效的全身治疗方案保持一致至关重要，最终能够提高治疗的持久性和改善患者预后。
病例报告
患者，女，52岁，因自行触诊发现左乳房有压痛性肿块，伴有皮肤变化而就诊。
初次影像学检查显示巨大的不规则肿瘤伴有乳头回缩和广泛的皮肤增厚。活检证实为高级别浸润性导管癌，其ER 阳性（>90%）、PR 阴性（<5%）、HER2 IHC 0，FISH 阴性，PD-L1 联合阳性评分 (CPS) 为 1，表明 PD-L1 表达较低。Ki-67 增殖指数较高（>20%），表明肿瘤具有侵袭性。
同时进行的腋窝淋巴结活检显示，存在与乳腺来源一致的转移性腺癌，表明淋巴结已受累。
根据影像学、活检结果和临床表现，患者被诊断为 cT4N1M0，符合局部晚期乳腺癌。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版分期系统，为IIIa期疾病，其特征是肿瘤侵犯皮肤和/或胸壁（T4），并转移到同侧腋窝淋巴结（N1），但没有远处转移（M0）。基于此分类，医生采取了包括全身治疗、手术和放疗在内的多模式综合治疗，以优化疾病控制并改善长期预后。
患者接受了新辅助化疗（AC，即阿霉素和环磷酰胺，随后每周一次紫杉醇方案）、双侧乳房切除术，并直接植入假体，随后进行放疗。最终病理学检查证实，左乳房为 9.2 cm 的高级别浸润性导管癌，伴有淋巴管浸润，但切缘阴性。 11 个淋巴结中有 3 个受累，这支持了 ypT3 pN1a 的分期。受体状态仍为 ER 阳性、PR 阴性、HER2 阴性，这指导了后续的内分泌治疗决策。患者服用了 3 年的阿那曲唑，但由于严重的关节疼痛而停药。随后，患者改用来曲唑，完成了 4 年的内分泌治疗。之后，在手术疤痕附近出现了红斑、皮肤增厚和色素沉着。初始的抗生素治疗无效，因此进行了穿刺活检。活检结果证实，肿瘤已经转变为三阴性乳腺癌（TNBC），HER2 分类为低表达（IHC 1+，FISH 阴性），PD-L1 CPS 为 10，表明 PD-L1 表达较高。
考虑到这种复发模式，医生将帕博利珠单抗与每周一次的卡铂和紫杉醇联合作为新辅助治疗，为期 3 个月，随后进行手术切除。患者接受了左侧乳房假体移除，并切除了覆盖的皮肤和腋窝淋巴结。病理学证实，存在8 cm 的 3 级浸润性导管癌，伴有真皮和皮下组织受累、皮肤溃疡、表皮内扩散和真皮淋巴管浸润。上切缘为阳性，内侧和下侧切缘接近，而外侧切缘为阴性。在左侧腋窝发现一个 1.5 cm 的肿块，被确认为 3 级浸润性导管癌，距离染墨切缘不到 1 mm，但没有明确的淋巴结。手术切除后，患者完成了左侧胸壁的辅助放疗。帕博利珠单抗作为辅助治疗持续使用，同时加入了卡培他滨。患者完成了计划中 8 个周期的卡培他滨中的 7 个周期，但由于毒性（口腔黏膜炎）而停药。帕博利珠单抗则继续使用。
在初次诊断 6 年后，患者在接受帕博利珠单抗治疗 2 年后病情稳定，但随后出现了纵隔淋巴结肿大，提示可能发生转移。影像学检查显示双侧有小的致密肺结节，以及一个稳定的肝脏低密度病灶，这促使医生进行进一步评估。通过内窥镜气管镜超声（EBUS）证实，纵隔淋巴结（第 7 和 4R 站）中存在癌细胞，与浸润性导管癌一致，但ER 表达重新变为阳性（>80%），PR 阴性（0%），HER2（IHC 0），这导致全身治疗方案发生了改变。考虑到这种激素受体阳性复发，治疗方案调整为氟维司群和瑞波西利，病情稳定了一年。
在初次诊断 7 年后，也就是激素治疗一年后，患者出现了两周的无痰咳嗽和呼吸急促，胸部 X 光片检查显示双侧胸腔积液，左侧更为明显。医生进行了左侧胸腔穿刺，细胞学检查显示存在非典型细胞，怀疑是已知的乳腺原发灶转移。胸腔积液分析显示 GATA3 呈阳性，与乳腺原发灶一致，但 ER 呈阴性。由于细胞数量稀少，无法获得其他标记物，限制了进一步的特征分析。脑部 MRI 没有发现转移病灶，排除了中枢神经系统（CNS）受累。胸腹盆腔 CT（CT CAP）证实其他部位没有病情进展。鉴于胸腔积液细胞学中 ER 表达的缺失，且有限的细胞数量无法进行全面的受体分析，治疗方案是基于假定的三阴性表型来决定的。医生选择了靶向 Trop-2 的抗体-药物偶联物戈沙妥珠单抗（SG），这与针对 TNBC 的治疗策略相符。尽管最初的治疗状态尚不确定，但三个月后的随访影像和临床评估显示至少部分缓解，这表明该治疗带来了益处（表 1）。
表1活检部位受体表达状态的几次转变和相应治疗方案的调整
讨论
乳腺癌受体状态的不一致性是一个至关重要但常常被忽视的现象，它直接影响着治疗方案的决策。本病例通过展示受体表达的动态变化，再次强调了活检指导下的精准肿瘤学治疗的必要性，并突出了其对肿瘤学专家之外的其他学科医生的重要性。对受体演变的认识加深，可以提升跨学科的临床决策水平，从而为转移性疾病确保最佳治疗策略。本患者在确诊后超过 7 年持续接受全身治疗，这表明活检指导下的治疗调整，即使面对侵袭性疾病，也能帮助患者获得更长的生存期。受体演变，尤其是 ER 缺失转变为三阴性乳腺癌（TNBC），需要将治疗转向免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗），而随后在转移病灶中 ER 的再表达则使得 CDK4/6 抑制剂（瑞波西利 + 氟维司群）治疗成为可能。
HER2 状态的波动（IHC 0 → IHC 2+）影响了患者是否符合HER2低表达靶向治疗的条件，这再次印证了重复活检在指导个体化治疗中的作用。此外，PD-L1 CPS 的变化也影响了免疫治疗的持续时间和连续性，进一步证明了分子适应性如何驱动治疗决策。研究表明，高达 40% 的病例中观察到受体不一致性，真实世界的数据也支持通过活检指导的治疗调整来提高生存率。
转移性乳腺癌中受体的演变并非一个线性或可预测的过程。虽然可能发生去分化，但受体状态的变化受到多种因素的影响，包括治疗选择压力、基因组变异和表观遗传修饰。这种复杂性凸显了重复活检的必要性，它能让临床医生追踪分子适应性，确保全身治疗始终与肿瘤生物学保持一致。正确的治疗序列安排在延长疾病控制和总生存期方面起着关键作用。在不同疾病阶段，策略性地在内分泌治疗、免疫治疗、靶向药物和抗体-药物偶联物之间进行转换，能够确保获得最佳疗效。例如，在 PD-L1 CPS 阳性期间早期整合免疫检查点抑制剂，随后再进行化疗，有助于延缓疾病进展。同样，在ER再表达后重新引入内分泌治疗，延长了疾病控制时间，这支持了个性化的治疗序列策略。
总而言之，本病例再次强调了活检指导下的精准肿瘤学治疗的必要性，它确保了不断演变的肿瘤生物学特征与最有效的全身治疗方案保持一致，从而优化生存结果并改善长期疾病控制。
结论
HER2靶向治疗的临床实践尤其体现了精准肿瘤学的演进轨迹。传统意义上，HER2阳性（免疫组织化学[IHC] 3+，或IHC 2+且FISH扩增阳性）被视为曲妥珠单抗等抗HER2治疗的绝对适应证，显著改善了HER2过表达型乳腺癌的预后。随着病理评估技术的精细化，“HER2低表达”（IHC 1+或IHC 2+/FISH阴性）亚型被独立界定，并因抗体-药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的突破性疗效而获得新的治疗维度，使既往被归类为“HER2阴性”的患者亦可从靶向策略中获益。与此同时，细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗显著延长了ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），其5年生存率已超越传统化疗所能企及的阈值。
乳腺癌受体状态是动态变化的，因此需要定期进行活检，以便将治疗策略与不断演变的肿瘤生物学相匹配。本病例突出了受体不一致性的临床意义，强调了连续活检如何在转移性疾病中完善个体化治疗方法。持续的分子分析有助于选择最佳治疗方案，最终改善生存预后。
Navkirat Kahlon, Sujatha Baddam , Nahush Bansal, et al.Dynamic Changes in Breast Cancer Receptor Status: A Case Report Highlighting the Importance of Repeat Biopsies in Guiding Treatment Strategies. J Investig Med High Impact Case Rep. 2025 Jul 29;13:23247096251362974.doi: 10.1177/23247096251362974.
排版编辑：肿瘤资讯-zxy
苏公网安备32059002004080号
