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刘庭波教授：ASPEN 研究近6年深度随访证实泽布替尼治疗WM“疗效-毒性”黄金平衡

08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种以骨髓淋巴浆细胞浸润和单克隆IgM血症为特征的惰性B细胞淋巴瘤，多发于60岁以上男性。MYD88L265P突变见于>90%的病例，CXCR4突变则见于30%左右并常与耐药相关。WM传统治疗依赖利妥昔单抗联合烷化剂或核苷类似物，但缓解深度有限，且反复暴露后易出现骨髓抑制、继发髓系肿瘤及免疫缺陷。对于需长期控制的惰性病程，维持疗效与降低累积毒性之间的平衡成为最大挑战；而TP53或CXCR4WHIM突变患者对现有方案反应差，PFS仅1–2年，亟需高效、低毒且可长期口服的新策略。

新一代BTK抑制剂泽布替尼的问世为WM患者带来了治疗新选择。ASPEN研究（BGB-3111-302）及其长期延伸研究LTE1（BGB-3111-LTE1）的更新随访结果进一步巩固了泽布替尼在WM中的治疗地位。【肿瘤资讯】特别邀请福建医科大学附属协和医院刘庭波教授对该研究结果进行点评，详情如下。

低毒长续航！泽布替尼或能改写 WM 生命周期

该Ⅲ期试验共纳入129例接受泽布替尼治疗的患者：队列1为101例MYD88突变型WM患者，队列2为28例MYD88野生型WM患者；中位随访69.8个月（范围1.6–85.4个月），最长治疗时间达84.2个月。75例符合条件者在研究结束后进入LTE1继续接受泽布替尼单药，LTE1队列的中位治疗23.8个月，总体暴露时间（ASPEN+LTE1）中位73.6个月。

长期安全性显示，LTE1阶段≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为28%，严重TEAE为23%，无患者因TEAE停药；仅3例（4%）患者因TEAE减量（COVID-192例，肠道憩室病1例），3例患者死亡（心力衰竭、跌倒/硬膜下血肿、结直肠癌）且均被认为与治疗无关。

值得注意的是，随用药时间延长，BTK抑制剂典型AE的发生率呈递减趋势：房颤/扑动在1–2年、2–3年、3–4年、4–5年及5年以上区间的患病率分别为2.7%、5.2%、3.5%、1.4%和1.5%；高血压依次为10.7%、8.3%、9.4%、6.8%和6.0%。≥3级中性粒细胞减少、高血压、血小板减少、贫血及背痛在ASPEN研究阶段≥5%，但LTE1阶段无单项≥3级或严重TEAE发生率≥5%。42例出现中性粒细胞减少/计数下降者中17例（40.5%）患者使用粒细胞集落刺激因子，提示骨髓抑制可控。

疗效方面，队列1的ORR（≥轻微缓解）维持96.1%，≥VGPR率40.2%；队列2的ORR达84.6%，≥VGPR达30.8%，均与ASPEN最终分析一致。队列1中位缓解持续时间55.7个月（95%CI 31.3–68.4），队列2为41.1个月（95%CI 15.7–NE）。队列1总体的60个月无进展生存（PFS）率为74.8%（95%CI64.5–82.5），CXCR4WHIM亚组为70%（95%CI50.1–83.2），TP53突变亚组为57.3%（95%CI35–74.4）；队列2总体的60个月PFS率为39.3%（95%CI20–58.1）。

队列1的60个月总生存（OS）率为82.8%（95%CI 73.5–89.1），队列2为79.9%（95%CI56.4–90.8）。截至2024年4月17日，129例患者中69.3%（52/75）仍在LTE1继续接受泽布替尼治疗。

除皮肤与非皮肤继发性肿瘤各6.0%（>5年）外，两个队列其余BTK抑制剂相关AE发生率随时间递减。研究者结论指出，随访近6年的数据证实泽布替尼在WM中不仅疗效持久，且长期耐受性良好，AE谱随暴露延长趋于稳定，为其成为WM长期口服维持治疗的优选方案提供了有力证据。

专家点评

刘庭波教授

福建医科大学附属协和医院

福建省血液病研究所
血液科淋巴瘤亚专科主任医师
Ⅰ期临床研究中心专业PI
国家血液内科专业质控中心福建省淋巴瘤质控中心主任
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会会长
中华中医药学会血液学分会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞病专业委员会学组委员
福建省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
福建中医药学会血液学分会副主任委员

刘庭波教授：从临床价值角度审视，ASPEN 研究近 6 年的随访数据为泽布替尼在 WM 中的定位提供了完整的循证支撑。疾病层面，WM 需长期乃至终身控制，而传统利妥昔单抗联合烷化剂或核苷类似物带来的累积骨髓抑制、继发髓系肿瘤及免疫缺陷风险，使“疗效—毒性”平衡成为临床实践的核心矛盾。泽布替尼凭借对 MYD88- BTK 信号轴的高选择性抑制，不仅绕过了细胞毒药物的骨髓毒性，还避免或减少了部分BTK抑制剂相关的常见AE如房颤、出血和高血压脱靶效应，为老年合并症患者提供了真正意义上的口服、可耐受的长期方案。

疗效角度，MYD88 突变队列 60 个月PFS 率为74.8%、OS 率为82.8%，即使 CXCR4WHIM 及 TP53 突变高危亚组也能维持 70% 与 57.3% 的 5 年 PFS率，显著优于历史对照的 1–2 年 PFS率，证实 BTK 抑制剂可逆转部分高危遗传学的不良预后。

MYD88 野生型队列虽疗效略逊，但 60 个月 OS 率仍达 79.9%，为无明确靶向药物的这部分患者填补了空白。更关键的是，≥VGPR率长期稳定在 30%–40%，提示深度缓解可转化为持续疾病控制，且未见“平台期”后的快速进展，为“功能性治愈”概念奠定数据基础。

安全性角度，尽管患者长期接受泽布替尼治疗，但≥3 级 TEAE 发生率仅 28%，且房颤、高血压等典型AE随时间递减，未出现新的晚期器官毒性信号。中性粒细胞减少虽常见，但可通过 G-CSF 管理，无治疗相关停药，表明真实世界长期用药的可行性。研究中继发性肿瘤发生率为6% 与背景人群相当，未观察到淋巴瘤转化或 Richter 综合征的额外风险。

综合来看，泽布替尼已具备成为 WM 一线及长期维持“骨干”药物的全部要素：持续深度缓解、跨遗传学亚组获益、可逆且递减的毒性谱、口服便利及老年患者友好。未来需进一步探索的是基于 MRD 或 IgM 动力学的个体化停药策略，以及与 BCL2、CXCR4 或 PI3K 抑制剂联合用于 TP53/CXCR4 突变人群的早期强化方案。

参考文献

Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, Paula Marlton, Stephen P. Mulligan, Bjorn E Wahlin, Magdalena Sobieraj-Teague, Andrew W. Roberts, Constantine S. Tam, Jorge J. Castillo, Heather Allewelt, Radha Prathikanti, Wai Y Chan, Tian Tian, Jingjing Schneider, Remus Vezan, Stephen S. Opat; Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3031. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-199276

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排版编辑：肿瘤资讯-Sally