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靶向糖酵解通路：破解乳腺癌内分泌及靶向治疗耐药的新策略

08月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是威胁女性健康的最主要恶性肿瘤之一，其高发病率和高死亡率构成了严峻的公共卫生挑战。根据分子分型，乳腺癌的治疗策略包括针对激素受体（HR）的内分泌治疗和针对人表皮生长因子受体2（HER2）的靶向治疗。然而，治疗耐药和疾病复发是当前临床面临的重大难题。肿瘤细胞的代谢重编程，特别是糖酵解作用的增强，是其恶性生物学行为的核心特征。这种代谢改变不仅为肿瘤细胞的快速增殖、侵袭性改变和转移提供能量，还与耐药性的产生密切相关。本文摘译自发表于International Journal of Biological Sciences的综述文章，旨在阐明糖酵解重编程如何导致乳腺癌对内分泌治疗和靶向治疗产生耐药的分子机制，并展望靶向糖酵解通路作为克服耐药性的潜在治疗策略。

糖酵解在内分泌抵抗中的作用

糖酵解重编程是HR阳性乳腺癌产生内分泌抵抗的关键驱动因素。耐药细胞通过上调糖酵解通量，不仅满足了自身生存和增殖的能量需求，还通过复杂的分子网络调节细胞信号、自噬和基因表达，从而影响药物的治疗效果。

1. 他莫昔芬耐药机制

他莫昔芬耐药细胞在代谢上高度依赖糖酵解。其机制涉及多个层面：关键酶如PFKFB3被激活，不仅加速糖酵解，还通过AKT磷酸化影响雌激素受体α（ERα）稳定性；USP46/PTBP1/PKM2信号轴通过提高PKM2/PKM1比率，使细胞代谢模式从氧化磷酸化转向糖酵解；G蛋白偶联雌激素受体（GPER）通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），促进有氧糖酵解；同时，耐药细胞中的己糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）可通过调控mTOR信号和自噬过程，增强细胞的生存能力。此外，多种微小RNA（miRNAs）如miR-221/222和miR-449a也参与其中，它们通过靶向调控p27Kip1或LDHA等关键分子，协同促进糖酵解和耐药性的形成。

图1 乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药性的糖酵解调控网络

2. 芳香化酶抑制剂（AI）耐药机制

AI耐药同样与糖酵解的异常激活密切相关。耐药细胞产生的乳酸会抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，通过表观遗传学修饰上调糖酵解相关基因的表达。关键酶PKM2在AI耐药细胞中表达升高，它不仅是糖酵解的核心酶，还能进入细胞核激活β-catenin信号通路，影响细胞凋亡。长链非编码RNA（lncRNA）DIO3OS在AI耐药细胞中高表达，它通过稳定LDHA的mRNA来上调其表达，从而启动糖酵解。此外，PI3K/AKT/mTOR信号通路的持续激活（常由PIK3CA突变引起）以及高表达的miR-155，均通过上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1）和糖酵解酶，促进代谢重编程，最终导致AI治疗失效。

糖酵解在HR阳性靶向治疗中的作用

CDK4/6抑制剂的耐药机制也与糖酵解紧密相连。一方面，耐药细胞可通过激活PI3K/AKT/mTOR等旁路信号通路来绕过药物抑制，而这些通路本身就是糖酵解的关键上游调控者。另一方面，视网膜母细胞瘤蛋白（RB）的功能丧失是其耐药的核心机制之一。RB蛋白的缺失或功能异常会导致E2F转录因子过度活化，从而上调HK2、PFK1和LDHA等糖酵解关键基因的表达。同时，RB蛋白的失活解除了对HIF-1α的抑制，导致HIF-1α活性增强并进一步加剧糖酵解，使肿瘤细胞能够利用这一替代能源途径来抵抗药物压力。

糖酵解在HER2阳性靶向治疗抵抗中的作用

在HER2阳性乳腺癌中，HER2信号通路的激活本身就能驱动PI3K/Akt/mTOR通路，上调糖酵解相关酶和转运蛋白的表达，为肿瘤的快速生长提供能量。因此，糖酵解是HER2靶向治疗产生耐药性的重要代谢基础。

1. 曲妥珠单抗耐药机制

对曲妥珠单抗的耐药与多种糖酵解调控异常有关。抑癌基因PTEN的缺失会导致PI3K/Akt通路持续激活，从而上调糖酵解。同时，热休克因子1（HSF1）和乳酸脱氢酶A（LDHA）水平的升高也会导致糖酵解增强，从而产生耐药性。其他分子机制，如t-DARPP蛋白对IGF-1R信号的激活和ALKBH5介导的GLUT4 mRNA去甲基化，也通过增强糖酵解活性，共同促进了曲妥珠单抗的耐药。

2. 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药机制

针对HER2的TKIs（如拉帕替尼）的耐药，同样与代谢重编程有关。PIK3CA突变和PTEN缺失是主要原因，它们通过激活PI3K/AKT/mTOR通路，为肿瘤细胞的生存提供了必要的能量。此外，增强的糖酵解可以通过阻止自噬介导的生长因子受体EGFR降解来维持EGFR的高表达，持续支持肿瘤细胞的存活与增殖，从而促进对TKIs的抵抗。

3. 抗体药物偶联物（ADC）耐药机制

ADC药物的耐药性也受到糖酵解的影响。首先，糖酵解的副产物能上调P-糖蛋白（P-gp）等药物外排泵的表达和活性，将细胞毒性药物排出细胞外，降低疗效。其次，糖酵解产生的乳酸大量积累，会改变肿瘤微环境的pH值，进而影响溶酶体的酸化和酶活性。这一过程阻碍了ADC的内吞、降解和细胞毒性药物的有效释放，最终导致耐药。

图2 HER2阳性乳腺癌耐药性中的糖酵解调控网络

糖酵解在乳腺癌中的治疗潜力

鉴于糖酵解在乳腺癌耐药中的核心作用，靶向该通路为克服治疗抵抗提供了新的策略。目前，针对糖酵解通路中多个关键节点的抑制剂已被开发和研究。例如，己糖激酶（HK）抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）和二甲双胍；磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶-3（PFKFB-3）抑制剂YN1和3-PO；丙酮酸激酶M2（PKM2）抑制剂紫草素；乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂FX11；以及葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）抑制剂根皮素等。此外，靶向调控糖酵解的上游转录因子，如HIF-1α抑制剂，也能有效抑制糖酵解过程。这些抑制剂展现了与现有抗癌药物联用以逆转耐药性的巨大潜力。

图3 不同糖酵解酶的潜在抑制剂

结论与展望

本文系统阐明了糖酵解重编程在乳腺癌内分泌抵抗和靶向治疗失败中的核心作用，通过激活关键酶（如PFKFB3、PKM2、LDHA）、调控核心信号通路（如PI3K/AKT/mTOR）和转录因子（如HIF-1α），增强的糖酵解为耐药细胞提供了代谢优势，成为克服治疗抵抗的关键障碍。值得一提的是，针对HK2、PKM2、LDHA和GLUT1等靶点开发的糖酵解抑制剂正在开发，与现有抗癌药物联合使用的策略有望改善乳腺癌患者治疗效果，并降低耐药发生率。然而，这一策略的有效性和安全性仍需在体外模型乃至临床试验中进行探索与验证。同时，开发新的耐药生物标志物，将有助于实现对高危人群的早期识别和精准干预，从而使更多乳腺癌患者受益。

参考文献

Niu Z, He J, Wang S, et al. Targeting Glycolysis for Treatment of Breast Cancer Resistance: Current Progress and Future Prospects. Int J Biol Sci. 2025 Mar 24;21(6):2589-2605.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon

08月25日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

08月25日

仲美玲

沭阳县中心医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

08月24日

李云龙

磐石市医院 | 乳腺外科

学习前沿知识，获益良多，谢谢分享。