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黄刚教授：泽布替尼联合奥妥珠单抗疗效亮眼，R/R FL患者风险获益比优异

08月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是全球第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，同时也是常见的惰性淋巴瘤亚型之一。目前，FL在临床上仍无法治愈，部分患者会出现复发、难治的情况，或发生组织学转化，演变为侵袭性B细胞淋巴瘤。奥妥珠单抗单药或联合苯达莫司汀方案均在复发/难治性（R/R）FL患者中表现出良好的抗肿瘤活性。而新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼已被证实在B细胞淋巴瘤的治疗中具有良好的疗效，包括R/R FL。
ROSEWOOD研究比较了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）与奥妥珠单抗单药（O方案）在R/R FL患者中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ROSEWOOD试验：ZO双药出击，如何改写R/R FL治疗格局？

ROSEWOOD试验（NCT03332017）是一项开放标签、多中心、随机Ⅱ期研究。该研究纳入了年龄≥18岁、既往接受过≥2线针对FL的系统治疗、体能状态评分0~2分且器官功能良好的1~3A级FL（未转化为侵袭性B细胞淋巴瘤）患者。研究的排除标准为既往接受过BTK抑制剂治疗的FL患者。

入组患者按2:1比例随机分配至ZO组或O组。ZO组患者接受每日2次口服160mg泽布替尼治疗，持续治疗直至其发生疾病进展或出现不可接受的毒性。两组的奥妥珠单抗给药方式均为静脉注射，第1周期（28天为1周期）的第1、8、15天给药1000mg，第2~6周期的第1天各给药1000mg，随后每8周给药1次，共输注20次（维持治疗2年）。

该研究的主要终点为独立中心评审（ICR）通过PET-CT确认的总缓解率（ORR）；次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解时间、患者报告结局及安全性。

试验数据亮眼：ZO方案疗效翻倍，R/R FL迎来治疗新希望！

截至2021年6月，该研究共纳入217例FL患者，并随机分配至ZO组（n=145）或O组（n=72）（图1）。入组患者的中位年龄为64岁，53%的患者FL国际预后指数（FLIPI）评分≥3分，83%的患者Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期，16%的患者为大肿块（≥7cm），78例（36%）患者的乳酸脱氢酶水平升高，57%的患者具有高肿瘤负荷。

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图1.CONSORT图

入组患者的中位既往治疗线数为3，其中27%的患者既往接受过＞3线治疗；53%的患者接受利妥昔单抗治疗无效；37%的患者在一线治疗后24个月内发生进展（POD24）。

ZO组和O组患者接受泽布替尼治疗的中位持续时间分别为12.2个月和6.5个月。两组患者接受奥妥珠单抗输注的中位次数分别为11次和9次。

研究结果显示，中位随访20.2个月，ZO组和O组的ORR分别为69.0%和45.8%；完全缓解（CR）率分别为39.3%和19.4%；中位至缓解时间均为2.8个月；ZO组的中位DOR未达到，O组的中位DOR为14.0个月；中位PFS分别为28.0个月和10.4个月，风险比为0.50（P＜0.001）；估计的24个月OS率分别为77%和71%（图2）。另外，ZO组的中位至下次治疗时间（TTNT）无法估计，O组的中位TTNT为12.2个月。

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图2.ICR评估的DOR、PFS、TTNT、OS情况

研究中共有135例（94%）ZO组患者和64例（90%）O组患者发生了≥1起治疗期间出现的不良事件（TEAE）。其中，ZO组发生率更高（差异≥5%）的任何级别非血液学TEAE包括便秘（13% vs 8%）、瘀点（7% vs 0%）和带状疱疹感染（6% vs 0%）。而O组更常见的非血液学TEAE则为发热（13% vs 20%）和输液相关反应（3% vs 10%）。

ZO组和O组分别有63%和48%的患者报告了≥3级TEAE。其中，ZO组较O组更常见的≥3级TEAE包括血小板减少症（15% vs 7%）、肺炎（10% vs 4%）、腹泻（3% vs 1%）和呼吸困难（2% vs 0%）。两组的≥3级中性粒细胞减少症（24% vs 23%）和贫血（5% vs 6%）发生率相近。

综上所述，在既往接受过至少两线治疗的R/R FL患者中，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）方案展现出良好的风险获益比，或可作为一种新的治疗选择。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

FL作为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，起源于生发中心B细胞。临床上，FL患者对初始免疫化疗的反应通常良好，但几乎所有患者最终会面临复发，部分甚至进展为侵袭性更强的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），且进展后的治疗效果往往不佳。

目前，以利妥昔单抗为基础的联合化疗方案是初治FL的标准治疗选择之一，但传统免疫化疗常伴随诸多不良反应，影响患者的耐受性。而对于R/R FL患者，治疗选择更为有限，虽可采用非交叉耐药方案，但疗效仍不理想。近年来，分子靶向药物的崛起为FL的治疗带来转机，但R/R FL患者仍存在较多未被满足的临床需求，尤其对于多线治疗失败的患者，亟需更有效的治疗策略。

在这一背景下，ROSEWOOD研究的结果具有重要临床意义。该研究聚焦至少2线治疗失败的R/R FL患者，对比ZO方案与单药O方案在其中的疗效与安全性。

疗效方面，ZO组的ORR达69.0%，显著高于O组的45.8%；ZO组的CR率更是O组的近2倍（39.3% vs 19.4%），这意味着ZO方案可实现更多患者的深度缓解。

长期获益方面，ZO组中位PFS达28.0个月，较O组（10.4个月）延长近18个月，且DOR尚未达到，TTNT也无法估计，充分体现了联合方案对FL的持久控制能力。值得关注的是，该研究入组的患者中，53%的患者为利妥昔单抗难治、37%的患者为POD24、57%的患者存在高肿瘤负荷，此类患者预后通常较差，而ZO方案在此类人群中仍能发挥显著的疗效，进一步验证了以泽布替尼为基础方案的临床价值。

安全性方面，ZO组与O组总体TEAE发生率相近（94% vs 90%），多数不良反应可控。

总之，该研究证实了泽布替尼与奥妥珠单抗联合方案在R/R FL治疗中的临床价值。这一方案不仅显著提升了FL患者的缓解率和缓解深度，更能长期控制疾病进展，为多线治疗失败的患者提供了新选择，有望改写R/R FL的治疗格局。

参考文献

Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

08月29日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

在既往接受过至少两线治疗的R/R FL患者中，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）方案展现出良好的风险获益比，或可作为一种新的治疗选择。

08月27日

龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

泽布替尼奥妥珠单抗