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Revumenib联合阿扎胞苷-维奈克拉方案：NPM1m/KMT2Ar老年AML的深度缓解新范式

08月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是具有高度异质性的侵袭性恶性肿瘤。AML患者经传统治疗的预后一直不佳，尤其是65岁及以上的老年AML患者，5年总生存（OS）率不足10%¹。研究证实，阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂维奈克拉可显著提高不适合强化化疗老年AML患者的完全缓解（CR）率和中位OS，但患者的长期预后仍然较差²。
NPM1突变（NPM1m）和KMT2A重排（KMT2Ar）是AML的两种遗传学异常，分别出现在约30%和5%的AML患者中³。二者具有相似的基因表达谱，均与异常的menin依赖性HOX基因表达有关，进而导致分化停滞和白血病发生。Revumenib是一种新型口服menin抑制剂，已被研究证实在复发/难治性（R/R）KMT2Ar ALL中疗效显著⁴。
一项发表于Journal of Clinical Oncology的I期临床研究，评估了Revumenib联合阿扎胞苷和维奈克拉在初治NPM1m或KMT2Ar老年AML患者中的安全性和疗效⁵。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

Revumenib联合方案：为初治老年AML患者点亮精准治疗新路径

该研究是一项I期剂量递增和扩展研究，纳入年龄为60岁及以上新诊断NPM1m或KMT2Ar的AML患者。研究设计将治疗分为诱导期和维持期，诱导治疗最多3个周期，直到患者骨髓穿刺结果提示骨髓原始细胞＜5%，随后进入维持期。

研究中Revumenib采用“3+3剂量递增”的方式给药（在每个周期的第1~28天给药），并分为两个剂量水平DL1（113mg，口服[po]，q12h）和DL2（163mg，po，q12h），同时在诱导期结合强CYP3A4抑制剂唑类药物。治疗方案以28天为一个周期，其中阿扎胞苷的给药剂量为75mg/m²，于第1~7天每日一次经皮下或静脉注射给药；维奈克拉则于第1~4天进行剂量递增式给药，其剂量需根据是否并用唑类抗真菌药物进行调整。

该研究的主要终点为明确Revumenib联合阿扎胞苷-维奈克拉方案的推荐剂量（RD），次要终点包括总缓解率（ORR）、CR率、缓解持续时间（DOR）、无事件生存期（EFS）和OS。

AML患者新希望：Revumenib联合方案ORR达88.4%，MRD阴性率达100%

截至2024年9月24日，该研究共纳入43例NPM1m或KMT2Ar AML患者，中位年龄为70岁（范围60~92岁），其中79%（34/43）的患者存在NPM1m，21%（9/43）的患者存在KMT2Ar。入组患者中分别有21例和22例患者接受DL1和DL2治疗（图1）。

图1.CONSORT图

在疗效方面，研究的ORR、复合CR（CRc）率和CR率分别为88.4%、81.4%和67.4%，其中NPM1m患者的ORR、CRc率和CR率分别为85.3%、79.4%和65%，KMT2Ar患者的ORR、CRc率和CR率分别为100%、88.9%和78%。

在可评估骨髓缓解情况的38例患者中，ORR、CRc率和CR率分别为100%（38/38）、92%（35/38）和76%（29/38）；患者达到首次缓解的中位时间为28天，其中84%（32/38）的患者在第1治疗周期内达到缓解。此外，在根据2024年美国实验性肾病杂志（ELN）风险评估为中危或高危的患者中，ORR、CRc和CR率分别为86%、76%和62%（图2）。

图2.按患者亚组分类的临床疗效

在37例可进行中心流式细胞术微小残留病（MRD）检测（敏感性为0.01%）的患者中，MRD阴性率达到100%，其中76%（28/37）的患者在1周期治疗后即达到MRD阴性。

在生存情况方面，该研究的中位DOR为12个月。中位随访时间为6.9个月（范围0.9~29.9个月），研究的中位EFS为13.3个月（95% CI：8.6~19.5），中位OS为15.5个月（95% CI：9.5~19.5），其中NPM1m和KMT2Ar患者的中位OS分别为15.5 个月和18.0个月（图3）；1年OS率为62.9%（95% CI：42.2~78.0）。

图3.NPM1m或KMT2Ar患者的OS和EFS情况

在安全性方面，DL1组和DL2组的治疗相关不良事件相似，未达到最大耐受剂量（MTD），但在DL1组和DL2组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。该研究中最常见的非血液学不良事件为恶心（60%）、便秘（53%）和QTc延长（44%）。此外，19%（8/43）的患者出现分化综合征（DS），44%（19/43）的患者出现QTc延长，但均未导致终止治疗。

研究中有4例（11%）患者出现复发，10例（23%）患者接受了异基因干细胞移植（alloSCT）。最终，17例（40%）患者出现死亡，主要死亡原因包括：感染（n=6）、AML进展（n=4）、选择姑息治疗（n=3）、alloSCT并发症（n=2）、呼吸衰竭（n=1）以及中风（n=1）。

总结

该研究是首个探讨在初治NPM1m或KMT2Ar的老年AML患者中，将menin抑制剂Revumenib加入到阿扎胞苷-维奈克拉方案的临床研究。研究结果表明，两种剂量水平的Revumenib联合阿扎胞苷-维奈克拉方案，在初治NPM1m或KMT2Ar老年AML患者中均表现出良好的耐受性和较高的缓解率。

疗效方面，所有患者的ORR达88%。在2个治疗周期内疗效可评估的患者中，ORR达100%；同时所有可评估患者均达到MRD阴性缓解。这表明Revumenib的加入可以帮助AML患者实现比接受阿扎胞苷-维奈克拉方案更为深度的缓解。

安全性方面，两种剂量水平的Revumenib均未达到最大耐受剂量。同时，相较既往单独使用阿扎胞苷-维奈克拉方案治疗AML的研究结果，Revumenib的加入也未增加患者的血液学毒性或早期死亡率。

总之，该研究为老年AML患者提供了一种新的治疗方案，尤其是在NPM1m和KMT2Ar的患者中，Revumenib联合阿扎胞苷-维奈克拉方案显示出较高的缓解率和良好的耐受性，有望改善患者的预后。基于此，一项针对初治NPM1m老年AML患者的随机III期临床试验正在开展中。这预示着menin抑制剂相关疗法有望推动AML精准化治疗的进展，进而惠及AML患者。

参考文献

1.Walter RB, Estey EH. Management of older or unfit patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2015 Apr;29(4):770-5.
2.DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629.
3.Uckelmann HJ, Armstrong SA. Chromatin Complexes Maintain Self-Renewal of Myeloid Progenitors in AML: Opportunities for Therapeutic Intervention. Stem Cell Reports. 2020 Jul 14;15(1):6-12.
4.Issa GC, Aldoss I, Thirman MJ, et al. Menin Inhibition With Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia (AUGMENT-101). J Clin Oncol. 2025 Jan;43(1):75-84.
5.Zeidner JF, Lin TL, Welkie RL, et al. Azacitidine, Venetoclax, and Revumenib for Newly Diagnosed NPM1-Mutated or KMT2A-Rearranged AML. J Clin Oncol. 2025 Aug 10;43(23):2606-2615.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady

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