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突破传统治疗局限！新型“aR2”方案为晚期高肿瘤负荷FL患者带来92%完全缓解率

08月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是成人最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤之一，约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%。传统一线化学免疫疗法虽能缓解病情，但对老年、体弱患者耐受性差，且部分患者易早期进展，长期生存质量受影响。此前临床常用的R²方案（来那度胺+利妥昔单抗）虽比化疗更安全，却因完全缓解（CR）率不足、未获美国FDA批准一线应用，临床亟需更优方案打破僵局。
此外，FL的肿瘤微环境中，巨噬细胞等免疫细胞的异常活化与治疗耐药性密切相关。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如阿可替尼）通过调节免疫微环境，可能增强R²方案的抗肿瘤效果。基于此，MD安德森癌症中心的Paolo Strati教授团队开展了一项Ⅱ期临床研究，探索了在R2基础上加入BTK抑制剂阿可替尼的“aR2”方案作为晚期高肿瘤负荷FL患者一线治疗的疗效和安全性。近期，该研究结果已发表于nature communications杂志，【肿瘤资讯】现将该研究主要内容整理如下，以飨读者。

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这项单臂Ⅱ期试验（NCT04404088）纳入了24例未经治疗的晚期FL患者（Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期），所有患者均符合高肿瘤负荷标准。

治疗方案：阿可替尼100 mg口服每日两次，第1周期单药导入；第2~13周期联合来那度胺20 mg（第1-21天）及利妥昔单抗375 mg/m²（每周一次×4周后改为每月一次）。

研究主要终点为最佳完全缓解（CR）率，次要终点包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、24个月内疾病进展率（POD24）及安全性。此外，团队通过循环肿瘤DNA（ctDNA）和免疫细胞分析探索了微小残留病灶（MRD）和免疫微环境的变化。

治疗完成情况：耐受性良好，周期依从性高

患者中位完成治疗周期数为13个（计划周期），20例（83.3%）完成全部13个周期治疗，仅4例提前停药。周期延迟发生率为62.5%（15/24），其中46%（11/24）因新冠疫情期间感染导致；仅25%（6/24）患者需降低来那度胺剂量，8%（2/24）需降低阿可替尼剂量，无患者因毒性停用來那度胺，仅1例因既往疾病引发1级视网膜出血停用阿可替尼，提示方案耐受性良好。

安全性：不良反应可控，无新增毒性

所有级别最常见不良反应（AEs）为中性粒细胞减少（91%）、贫血（83%）、疲劳（79%）、血小板减少（67%）和头痛（58%），多数为1~2 级；3~4级AEs中，中性粒细胞减少最常见（58%），患者中位接受2次生长因子支持，无中性粒细胞减少性发热案例。

第二常见3~4级AE为肝功能指标升高（ALT升高17%、AST升高12.5%），无胆红素升高，所有案例均在2周内缓解，仅2例因复发升高需降低来那度胺剂量。此外，45.5%患者发生感染（12.5% 为3~4级，多与新冠相关），50%出现皮疹（8%为3~4级，经局部用药缓解），仅1例出现房颤、1例确诊第二原发肿瘤（与治疗无关），无严重出血事件，整体安全性与R²方案单独使用相当。

表1.治疗中出现的不良事件

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疗效：缓解率、生存期双高，早期进展率低

最佳ORR达100%，所有患者均至少达到PR；最佳CR率达92%（95%CI：73%-99%），且CR率随治疗周期提升——3个周期后CR率62.5%，6个周期后升至92%；若仅通过CT评估，CR率仍达83%（95%CI：65%-93%），所有基线骨髓侵犯患者均经活检确认CR。

中位随访43个月（95%CI：41-47 个月）时，中位PFS和OS均未达到；2年PFS率79%（95%CI：65%-97%），3年PFS率62%（95%CI：45%-85%）；2年OS率92%（95%CI：81%-100%），3年OS率87%（95%CI：75%-100%）。

23例可评估早期进展的患者中，CR30率（30个月仍维持CR的比例）65%，POD24 率仅17%，显著低于R²方案历史数据（约25%~30%），提示方案能有效降低早期进展风险。
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图1. 缓解率

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图2. PFS和OS

MRD与免疫机制：超灵敏检测验证预后价值

采用PhasED-seq技术对22例患者（20例CR、2例PR）评估显示，6个周期治疗后73%（16/22）患者实现MRD清除，且PR患者均未达到MRD阴性；随访发现，MRD阳性患者复发/进展风险显著更高——6例MRD阳性者中5例（83%）复发，16例MRD阴性者中13例（81%）疾病稳定。
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图3. 根据基线ctDNA和6个周期后根除MRD的结果

界碑分析证实，6个周期后MRD清除的患者，无复发生存期（RFS）显著长于MRD阳性患者（未达到 vs 22 个月，P=0.0059）；此外，阿可替尼单药治疗可增强单核细胞增殖、抗肿瘤活性相关基因表达，联合R²方案后可降低调节性NK细胞比例、提升CD4+T细胞数量，为疗效提供免疫学解释。
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图4. 阿可替尼单药治疗对循环单核细胞的影响

结论

该Ⅱ期临床试验证实，aR²方案作为高肿瘤负荷晚期FL的一线治疗方案，兼具高疗效与良好安全性：92%的CR率、100%的ORR、17%的低POD24率，以及未达到的中位PFS和OS，均显著优于传统方案；超灵敏MRD检测进一步验证其对预后的预测价值，为精准评估患者疗效提供新工具。

参考文献

Strati P, Feng L, Westin J R, et al. Frontline acalabrutinib, lenalidomide and rituximab for advanced stage follicular lymphoma with high tumor burden: phase II trial[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 7300.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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