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重塑I期肺癌治疗认知：研究证实ALK阳性患者术后辅助治疗可带来生存获益

08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺腺癌是肺癌中最常见的亚型，而ALK重排是其中一种关键的致癌驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为2%至7% 。在晚期ALK阳性NSCLC中，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗已取得革命性突破，显著改善了患者的生存期。在可手术切除的早期患者中，近年公布的ALINA研究成功改变了临床实践，建立了可手术ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗新格局。但是，对于数量庞大的I期患者，术后是否需要辅助治疗仍是临床争议较大的热点问题。这项由复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队开展的一项大规模回顾性研究，通过近5000例的真实世界数据，探讨了传统上对部分早期肺癌采取“观察等待”的策略，提出对这一特定患者群体进行术后辅助治疗的必要性^[1]。

研究方法

该研究回顾性分析了2008年至2020年间在复旦大学附属肿瘤医院接受手术切除并行ALK状态检测的4944例肺腺癌患者数据，并根据指南接受了淋巴结清扫。研究评估的临床病理信息包括性别、诊断年龄、吸烟史、计算机断层扫描（CT）结果、手术类型、淋巴血管侵犯、内脏胸膜侵犯、主要组织学亚型、经气腔扩散（STAS）、根据AJCC 8^th 标准评估的TNM分期和辅助治疗。为准确评估ALK状态的独立预后价值，研究团队采用了倾向性评分匹配（propensity score matching）的方法，以平衡两组患者（ALK阳性与阴性）在年龄、性别、分期、手术方式等基线特征上的差异。

患者在手术后3年内每6个月进行一次检测，之后每年进行检测以检测任何局部或远处复发证据，检测方法包括脑CT或MRI、胸部CT和腹部和锁骨上区域超声检查。在条件允许的前提下，也可通过临床、放射学或病理评估确认复发。

814 18.jpg 图1. 患者筛选

表2. 基线倾向评分匹配前后的患者特征

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ALK融合阳性的I期患者可能预后不佳

研究首先揭示了ALK阳性肺腺癌的临床病理特征。与ALK阴性患者相比，阳性患者更趋于年轻化、非吸烟者。更重要的是，其肿瘤在病理学上表现出更强的侵袭性，如更常呈现为影像学上的实性结节、更易出现“经空气播散”（STAS），且组织学亚型多为实性为主型腺癌（SPA）。这些特征均与不良预后密切相关。

生存分析中，对于I期患者，ALK阳性意味着更高的复发风险。在未接受任何术后辅助化疗的I期患者亚组中，ALK阳性患者的无复发生存期（Recurrence-free survival, RFS）显著劣于ALK阴性患者（P = .036）。这直接表明，即使在传统意义上的“最早分期”，ALK阳性肿瘤也因其内在的侵袭性生物学行为而导致更差的自然病程。对于II期和III期患者，ALK阳性则预示着更好的治疗获益。 与I期的发现截然相反，在接受了术后辅助化疗的II期和III期患者中，ALK阳性群体的RFS反而显著优于ALK阴性群体（P = .004）。研究者推断，这种看似矛盾的现象恰恰揭示了一个统一的逻辑：ALK阳性肿瘤本身具有高侵袭性（导致未经治疗的I期患者预后差），但同时对化疗等治疗手段更为敏感（导致接受治疗的II/III期患者预后好）。这与既往研究发现ALK阳性晚期肺癌对培美曲塞等化疗药物反应更佳的结论相符。

814 30.jpg 图2. 生存数据分析

814,31.jpg 图3. 不同分期患者的生存分析

从辅助化疗到辅助靶向治疗，有望为患者带来更好预后

该研究进一步证实了术后辅助治疗对于ALK阳性患者的重要性，651例纳入生存分析的患者中245例接受了辅助化疗，其中，对于未接受辅助化疗的I期LUAD患者，ALK阳性患者对比ALK阴性患者的RFS更差，接受辅助化疗的II期和III期患者中，ALK阳性患者的RFS较好（P=0.004）。此外，研究提示ALK-TKI辅助靶向治疗的巨大潜力，接受ALK-TKI治疗的患者复发后生存期（P=0.001）和OS（P<0.001）明显优于未接受ALK-TKI治疗的患者，尽管样本量极小，研究中的6名接受了辅助ALK-TKI治疗的II/III期患者，在随访期间均未发生复发或转移，展现了令人鼓舞的趋势。

其他分析中，总体来说ALK阳性LUAD患者的遗传复杂性较低，TP53、STK11和其他共突变的发生率较低。不同EML4-ALK融合变体间的RFS和OS无显著差异。

研究价值

陈海泉教授团队的这项大型回顾性研究，为解决早期ALK阳性肺腺癌的围术期治疗提供了坚实的真实世界证据。其结论清晰地指出，ALK基因变异本身是I期肺腺癌预后不良的风险因素，这类患者不应被简单地归入“低风险”人群，而应积极考虑术后辅助治疗。随着ALINA研究亮相国际顶尖学术会议，ALK-TKI也成功改写了可手术的ALK+NSCLC的临床治疗格局，开辟了辅助靶向治疗的新局面。本次研究中，尽管纳入的患者接受辅助靶向治疗的比例较低，但接受辅助靶向治疗的患者均获得了很好的预后，进一步巩固了ALK-TKI辅助靶向治疗的重要临床地位。未来，随着更多高质量临床试验证据的涌现，以及对微小残留病灶（MRD）等更先进检测技术的应用，针对早期ALK阳性肺癌的个体化精准治疗策略将更加明确，最终为更多患者带来治愈的希望。

814.33.jpg 图4. ALK阳性与侵袭性病理特征的关联

专家评论：ALK融合——一把揭示预后与疗效的“双刃剑”

在同期配发的评论文章中，俄亥俄州立大学Wexner医学中心的Mohsin Jawed博士和Peter J. Kneuertz博士高度评价了这项研究^[2]。他们将ALK突变形容为一把“双刃剑”：它既是肿瘤侵袭性生物学行为的标志，也为分子靶向治疗提供了绝佳的机会。

Mohsin Jawed教授和Peter J.Kneuertz教授在评论中指出，这项研究凸显了对所有早期肺癌患者进行常规、快速分子检测的至关重要性。在手术前或术后早期即明确是否存在ALK、EGFR等驱动基因，有助于精准筛选出能从辅助TKI治疗中获益的患者，从而实现真正的个体化治疗。

参考文献

[1] Cao H, Zhu W, Tang H, Deng C, Fu F, Li Y, Zhang Y, Chen H. Dissecting the clinicopathologic, genomic, and prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase rearrangement in resected lung adenocarcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg. 2025 Apr;169(4):1143-1152.e8. doi: 10.1016/j.jtcvs.2024.09.020. Epub 2024 Sep 20. PMID: 39307453.
[2] Jawed M, Kneuertz PJ. Commentary: Anaplastic lymphoma kinase mutation in resected non-small cell lung cancer-A double-edged sword. J Thorac Cardiovasc Surg. 2025 Apr;169(4):1153-1154. doi: 10.1016/j.jtcvs.2024.10.030. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39490963.

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