慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗格局在过去数十年间经历了重大演进。传统化疗曾是CLL/SLL患者的主要治疗选择，后被以利妥昔单抗为代表的化学免疫疗法（CIT）所取代，并确立了其标准治疗地位。然而，CIT在部分CLL/SLL患者，特别是携带不良预后分子标志物的高危患者中，疗效相对有限。这些高危因素主要包括17p缺失（del(17p)）、11q缺失（del(11q)）以及免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）未突变状态[1~2]。
为克服CIT治疗CLL/SLL的局限性，靶向治疗应运而生。其中，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的出现，显著改善了初治（TN）及复发/难治（R/R）CLL/SLL患者包括高危患者的临床结局。
其中，新一代BTK抑制剂泽布替尼通过对分子结构的优化升级，实现了对BTK靶点的高特异性抑制，从而减少了因脱靶效应引发的不良反应。此外，无论CLL/SLL患者是否存在高危因素，BTK抑制剂泽布替尼均可凭借“强循证、长守护”的优势成为患者的全球优选治疗之一。
为了进一步明确以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂在高危CLL/SLL患者中的治疗优势与临床价值，【肿瘤资讯】特对相关研究数据与临床进展进行梳理，以飨读者。
破解CLL/SLL的“高危难题”：风险分层与治疗瓶颈
在CLL/SLL的风险分层体系中，遗传学及分子生物学标志物居于重要地位。其中，染色体核型异常是评估CLL/SLL预后重要且成熟的指标。例如，del(17p)和del(11q)均为CLL/SLL明确的不良预后因素[1]。其次，IGHV的突变状态是另一项重要的CLL/SLL预后标志物。IGHV未突变型（U-IGHV）可在约60%的CLL/SLL患者中检出，其与疾病的侵袭性行为、更短的治疗间隔及总生存率（OS）降低密切相关，是公认的高危因素。此外，TP53基因突变亦是CLL/SLL重要的不良预后指标，且常与del(17p)同时存在，进一步加剧了患者疾病进展的风险[2~3]。
这些高危因素的识别具有重大的临床实践意义，可直接转化为指导CLL/SLL治疗决策和预后判断的依据，从而深刻地影响患者的疾病管理。对于伴有del(17p)或TP53突变的高危CLL/SLL患者，传统CIT的疗效不佳。同时，CLL/SLL患者固有的免疫功能缺陷导致其感染风险增加，而在高危患者中，快速的疾病进展与高强度的治疗需求会进一步放大此风险[4]。
在此背景下，BTK抑制剂的出现，为CLL/SLL，特别是高危患者的治疗带来了范式转变。以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，通过对分子结构的精细优化，实现了疗效与安全性的双重提升，并在高危CLL/SLL患者亚组中展现出卓越且持久的疗效。
直面挑战，改善生存：SEQUOIA研究确立泽布替尼在高危CLL/SLL治疗中的优选地位
SEQUOIA研究旨在评估泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的疗效与安全性，其中队列2入组了伴有del(17p)的高危患者，予以泽布替尼单药治疗。
图1. SEQUOIA研究设计
该队列共纳入111例患者，中位年龄为71岁，男性患者占比71%，U-IGHV型患者占比60%，同时伴有del(17p)与TP53突变的患者占比42%。
在中位随访长达65.8个月时，研究的中位PFS与中位OS均尚未达到。数据显示，估算的60个月PFS率为72.2%（校正COVID-19影响后为73.0%），与SEQUOIA研究A组不伴del(17p)患者的PFS率相似；60个月OS率为85.1%（校正后为87.0%）。这表明，不论CLL/SLL患者是否伴有del(17p)高危因素，泽布替尼单药作为一线治疗均可为其带来生存获益。
研究的总缓解率（ORR）高达97.3%，其中18.2%的患者获得了完全缓解/伴血液学未完全恢复的完全缓解（CR/CRi）。截至分析时，仍有62.2%的CLL/SLL患者持续接受泽布替尼治疗。
在安全性方面，重点关注的不良事件（任何级别）主要包括感染（82%）、出血（60%）、中性粒细胞减少（19%）、高血压（18%）、贫血（9%）、血小板减少（8%）和房颤/房扑（7%）；≥3级的不良事件则以感染（33%）、中性粒细胞减少（16%）、高血压（8%）、出血（6%）、房颤/房扑（5%）和血小板减少（2%）为主。
综上所述，SEQUOIA研究的5年随访数据证实，泽布替尼单药在初治伴del(17p)的CLL/SLL高危患者中展现出卓越且持久的疗效，其PFS获益与该研究中不伴del(17p)的随机队列（A组）相当(72.2%和75.8%)，且长期随访未发现新的安全性信号。这些强有力的证据进一步巩固了泽布替尼作为CLL/SLL患者（无论是否伴有del(17p)）一线治疗的优选方案地位[5]。
除单药治疗外，SEQUOIA研究亦探索了泽布替尼联合BCL-2抑制剂方案一线治疗包含伴有TP53突变CLL/SLL患者的疗效。结果显示，在中位随访31.2个月时，意向治疗（ITT）人群的中位PFS尚未达到，24个月的PFS率达92%，ORR为97%。
在亚组分析中，伴有或不伴TP53突变患者的中位随访时间分别为38.7个月和29.6个月，其24个月PFS率分别达到了94%和89%；对于TP53异常的患者，36个月的PFS率仍维持在88%，ORR高达99%。这也进一步证实了泽布替尼可为高危与非高危CLL/SLL带来相似的PFS获益。
尤为重要的是，该联合方案可使CLL/SLL患者获得深度缓解。在达经骨髓活检证实的CR/CRi患者中，有35例（64%）患者同时实现了外周血微小残留病（MRD）阴性[6]。这些数据有力地证实，含泽布替尼的方案能够为高危的初治CLL/SLL患者带来深度且持久的疾病缓解。
基于目前坚实的循证医学证据，在《CSCO淋巴瘤诊疗指南》2025年版中，对于伴及不伴有del(17p)/TP53基因突变且有治疗指征的初治CLL/SLL患者，泽布替尼获全面I级推荐[7]。在新版《血液肿瘤中国肿瘤整合诊治指南(CACA)》中，对于初治伴及不伴有del(17p)/TP53基因突变CLL患者，泽布替尼是唯一获得优先推荐的BTK抑制剂[8]。
总结
在CLL/SLL中，伴del(17p)或TP53突变等高危遗传学标志物的患者预后极差，对传统CIT的反应尤为不佳。新一代BTK抑制剂泽布替尼的出现，为这一困境提供了一个解决方案。
SEQUOIA研究队列2的长期随访数据为泽布替尼单药一线治疗伴del(17p)的CLL/SLL患者提供了坚实的循证医学证据。这一结果有力地证实，泽布替尼的长期疗效有望克服del(17p)带来的不良预后影响，使高危CLL/SLL患者获得与非高危患者相媲美的生存获益。同时，研究观察到高达97.3%的ORR，且长期应用未发现新的安全性信号。此外，相关研究亦证实含泽布替尼的联合方案能为伴TP53异常的高危患者带来深度且持久的缓解，显著提高了MRD阴性率。
综上所述，长期随访数据坚实地证明，无论作为单药还是联合治疗的核心组成部分，泽布替尼均能为初治高危CLL/SLL患者带来卓越且持久的生存获益，其疗效无惧高危因素的影响。基于此，泽布替尼已获得多项权威指南的一致优先推荐，成为覆盖所有有治疗指征初治CLL/SLL患者的优选治疗。
1. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2000, 343(26): 1910-1916.
2. Zenz T, Mertens D, Stilgenbauer S. Biological diversity and risk-adapted treatment of chronic lymphocytic leukemia[J]. Haematologica, 2010, 95(9): 1441.
3. Xu Z, Zhang J, Wu S, et al. Younger patients with chronic lymphocytic leukemia benefit from rituximab treatment: A single center study in China[J]. Oncology letters, 2013, 5(4): 1266-1272.
4. Kiguchi T, Hiramatsu Y, Ota S, et al. Patient perspectives on treatment for mantle cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia in Japan[J]. Journal of clinical and experimental hematopathology, 2024, 64(2): 119-128.
5. 2025 ASCO Abstract #7011: SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL).
https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT488622
6. Shadman M, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol. Published online May 31, 2025.
7. 《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》
8. 《血液肿瘤中国肿瘤整合诊治指南(CACA)》2025
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