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25载砥砺前行：Ph+ ALL治疗变革，从“绝症”到“可治愈”

08月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人ALL中最常见的遗传学亚型，其发病率随年龄增长而增加。在过去，Ph+ ALL患者的预后极差，传统治疗方案是强化化疗联合异基因干细胞移植（allo-HSCT）。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世改变了Ph+ ALL的治疗格局。TKI联合低强度化疗或免疫疗法，大大提升了Ph+ ALL患者的总生存（OS）率和无病生存（DFS）率。
近日，The New England Journal of Medicine（NEJM）上发布了一篇题为《Ph+ ALL——25年进展》（Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia——25 Years of Progress）的综述文章。该综述讨论了近25年来，特别是TKI的出现，对Ph+ ALL一线治疗策略、患者临床缓解率、长期生存率和微小残留病（MRD）阴性率的影响，以及一线治疗中最近新增的免疫疗法如何进一步改善Ph+ ALL患者缓解深度和远期预后。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

在过去25年间，TKI的问世改变了Ph+ ALL的治疗和转归。一代TKI最初在复发/难治（R/R）Ph+ ALL患者以及急变期慢性髓系白血病（CML）患者的治疗中展现出疗效。随后，TKI的用药范围被拓宽到Ph+ ALL患者的一线治疗。近几年，双特异性抗体贝林妥欧单抗的问世，进一步推进了Ph+ ALL患者一线治疗策略的优化。

从“强化”到“减负”：TKI驱动Ph+ ALL一线治疗优化的历程

伊马替尼是第一种与强化化疗联合用于一线治疗Ph+ ALL患者的TKI。该联用方案使得Ph+ ALL患者的临床疗效和预后情况不断改善。然而，意大利成人血液疾病合作研究小组（GIMEMA）的研究发现，伊马替尼联合强化化疗方案诱导治疗期间，Ph+ ALL患者死亡率升高。考虑该联用方案增强了毒性作用，此后该团队修订了LAL0904方案，将其修改为序贯疗法，即先使用伊马替尼，然后进行强化化疗。

随后，当第二代TKI达沙替尼和第三代TKI泊那替尼问世，并作为Ph+ ALL患者一线治疗药物与强化化疗联合用药时，研究者也观察到类似增强的毒性作用。这些发现促使其他研究团队调整了Ph+ ALL患者的一线治疗策略，改为将伊马替尼或达沙替尼与低强度化疗联合用药；或将低剂量泊那替尼与化疗联合用药。上述较低强度治疗方案在维持对Ph+ ALL患者的临床疗效的同时，显著减少了毒性反应的发生。TKI与强化化疗或低剂量化疗联合用药的时间线见图1。

图1.1997~2024年间，初治Ph+ ALL成人患者采用TKI联合强化化疗或低剂量化疗研究的时间线

TKI联合糖皮质激素：开启Ph+ ALL无化疗新时代

20世纪90年代末，一项针对老年Ph+ ALL患者的无化疗一线治疗研究（方案LAL0201-B）应运而生。该研究采用仅伊马替尼联合糖皮质激素的诱导治疗，且大部分患者在门诊接受治疗。该研究中所有患者均达到血液学完全缓解（CR），中位OS为20个月，且未发生严重毒性反应。同时，Ottmann等人发表论文指出，相较化疗，伊马替尼联合糖皮质激素方案在老年Ph+ ALL患者的诱导治疗中疗效更佳，且毒性更小。

这些研究证实Ph+ ALL患者无需化疗即可通过诱导治疗达到一定深度的缓解。之后，随着免疫疗法的出现，Ph+ ALL患者的巩固治疗中也不再使用化疗。然而，针对中枢神经系统（CNS）的预防性治疗仍需使用化疗药物。

从2000年开始，GIMEMA推陈出新，采用各代TKI联合糖皮质激素的方案对Ph+ ALL患者进行无化疗的诱导治疗，同时进行鞘内注射来预防CNS白血病。这一系列结果显示，无论发病年龄，94%~100%的Ph+ ALL患者经TKI联合糖皮质激素治疗后均达到了血液学CR，且患者耐受性良好（表 1）。

表1.2000~2025年间，用于Ph+ ALL患者的GIMEMA无化疗一线策略

D-ALBA方案的启示：贝林妥欧单抗如何成为Ph+ ALL实现分子学缓解的“加速器”？

贝林妥欧单抗靶向CD19（几乎存在于所有B-ALL）和T细胞抗原CD3，可激活T细胞对抗CD19+白血病细胞。贝林妥欧单抗最早于2014年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于R/R B-ALL患者的治疗。此后于2018年，贝林妥欧单抗再次获得FDA的批准用于治疗首次或再次达CR（CR1或CR2）但仍存在MRD阳性的ALL患者。

基于此，GIMEMA设计出LAL2116临床研究中的一线治疗方案D-ALBA，即TKI联合糖皮质激素诱导治疗，继以最多5周期贝林妥欧单抗巩固治疗。研究证实该方案在多数Ph+ ALL成人患者中展现出良好的疗效。LAL2116研究结果显示，98%的Ph+ ALL患者达到血液学缓解；分子学缓解率则从诱导结束（第85天）时的29%上升至2周期贝林妥欧单抗巩固治疗后的60%，且随治疗周期增加进一步提高。中位随访时间18个月，患者的OS率达95%，DFS率达88%，3级及以上毒性少见。

D-ALBA方案研究的最终分析表明，基于靶向治疗（达沙替尼）联合免疫治疗（贝林妥欧单抗）的无化疗诱导-巩固治疗方案，可有效诱导各年龄段Ph+ ALL成人患者达到持久且深度的血液学和分子学缓解，这为Ph+ ALL的治疗迈入新时代奠定了坚实基础。近25年来关于诱导治疗及无全身化疗的巩固治疗在Ph+ ALL成人患者中的研究总结见图2。

图2.png

图2.2000～2024年间诱导治疗及无全身化疗巩固治疗在Ph+ ALL患者中研究的时间线

靶向治疗引领Ph+ ALL变革：从治疗策略革新到MRD监测与研究展望

上述研究表明，在过去25年间，随着TKI的出现和一线应用，Ph+ ALL的治疗策略和患者转归发生了巨大变化。对于全年龄段Ph+ ALL成人患者，初诊时均应检测是否存在BCR::ABL1，且一经确诊均需接受TKI治疗。结合近期贝林妥欧单抗联合治疗的临床研究数据，建议先采用第二代或第三代TKI，随后序贯贝林妥欧单抗治疗。这一方案开创了Ph+ ALL治疗的新纪元，甚至对于部分患者，单纯采用靶向治疗便足以控制其病情。

尽管目前临床研究证实，TKI联合贝林妥欧单抗治疗显著改善了Ph+ ALL患者的长期生存情况（图3），但仍无关于该方案在豁免全身化疗及豁免移植治疗方面的明确临床研究数据。为弥补这一临床研究的数据空白，GIMEMA设计了一项III期临床试验ALL2820，该研究旨在探索泊那替尼序贯贝林妥欧单抗治疗对比伊马替尼联合化疗这两种方案在Ph+ ALL患者中的疗效及安全性。

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图3.GIMEMA试验中接受或不接受TKI治疗的Ph+ ALL成人患者的OS率和DFS率

BCR::ABL1融合基因是Ph+ ALL的关键驱动因素，可通过MRD监测来动态评估BCR::ABL1的变化情况。另外，多项试验结果已证实，Ph+ ALL患者一线治疗的研究终点，应当聚焦于实现持续的分子学MRD阴性。未来，研究者应致力于MRD检测技术的研究，包括MRD监测技术的可及性和MRD检测技术的进一步优化。

此外，未来研究还需明确在MRD阴性Ph+ ALL患者中贝林妥欧单抗的给药时机。针对全年龄段Ph+ ALL成人患者的前线治疗策略，具体的治疗路径需在图4所示的标准治疗路径（图4A，具备临床诊断及随访所需的实验室检测条件，且可获取TKI和贝林妥欧单抗治疗）的基础上，根据患者实际情况（缺少上述一个或多个条件）选择真实世界的治疗路径（图4B）。

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图4.全年龄段Ph+ ALL成人患者前线治疗的标准路径和真实世界路径

总结

2000年，TKI被引入老年Ph+ ALL患者一线治疗，开创了该疾病治疗的新时代。25年后的今天，随着早期诊断、TKI联合贝林妥欧单抗治疗方案以及MRD监测技术的发展，Ph+ ALL患者的治疗效果及生存预后均得到显著改善。相信不久之后，全年龄段的Ph+ ALL患者都将实现真正意义上的“可治愈”。

参考文献

Foà R. Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia - 25 Years of Progress. N Engl J Med. 2025 May 15;392(19):1941-1952.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady

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