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【强循证，长守护】五年长效守护，PFS优势持久稳固——新一代BTK抑制剂泽布替尼可作为初治CLL/SLL长期管理“利器”

08月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的肿瘤。自布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂问世并投入临床应用以来，深刻改变了该疾病的治疗格局。其中，新一代BTK抑制剂泽布替尼通过分子结构的优化，实现了对BTK靶点的高选择性，从而显著降低了脱靶效应，凭借“强循证、长守护”的优势成为CLL/SLL患者全球优选BTK抑制剂。

既往研究已证实，对BTK靶点的完全且持续抑制是确保临床疗效的关键，因此，长期并规范地使用BTK抑制剂对于改善患者的生存预后至关重要，其远期疗效与安全性也成为临床关注的焦点^[1-2]。为进一步明确以泽布替尼为代表的BTK抑制剂在初治CLL/SLL患者中的长期应用价值，【肿瘤资讯】将对相关临床研究的循证数据进行系统性梳理与探讨。

不止于当下，更在于长远：BTK抑制剂开启CLL/SLL长程管理新纪元

CLL/SLL的发病机制与B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活密切相关。作为该通路中的关键激酶，BTK调控着B细胞的增殖与存活。因此，对BTK靶点进行完全且持续的抑制是确保CLL/SLL临床疗效的关键策略，这也决定了患者通常需要接受长期治疗以改善预后。

然而，传统免疫化疗治疗CLL/SLL在生存获益及克服高危遗传学因素方面存在局限，其毒性反应也限制了长期应用[3]。尽管一代BTK抑制剂的出现和应用改变了CLL/SLL治疗格局，但其脱靶效应相关的安全性问题仍可能影响患者的用药依从性与长期治疗的实现。

为克服上述挑战，具备更高靶点选择性的新一代BTK抑制剂如泽布替尼应运而生，其通过优化分子结构，进一步提升了疗效和安全性，更好地满足患者的长期治疗需求。鉴于此，评估新一代BTK抑制剂在初治CLL/SLL患者中的长期疗效与安全性，已成为当前该领域的研究重点。

守护不止，获益不歇！泽布替尼或可成为CLL/SLL一线治疗长程管理基石

在SEQUOIA研究A组和B组中，共纳入479例无del(17p)的初治CLL/SLL患者，并随机分配至泽布替尼（n=241）或BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案治疗组（n=238）。经过长达61.2个月的中位随访，研究结果证实了泽布替尼的显著疗效优势。在无进展生存期（PFS）方面，泽布替尼组的中位PFS尚未达到，而BR组为44.1个月（HR=0.29），其预估60个月PFS率亦显著更优（75.8% vs. 40.1%）。在调整COVID-19对随访数据的影响后，此PFS获益仍然稳健，两组的预估60个月PFS率分别为78.7%和40.6%。

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图1. 总人群PFS结果

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图2. 总人群OS结果

在总生存期（OS）方面，两组的中位OS均未达到，未观察到统计学差异（HR=0.89，P=0.3090），60个月OS率相近（85.8% vs. 85.0%）；但在调整COVID-19影响后，泽布替尼组仍略有优势，两组60个月的预估OS率分别为89.4%和86.8%。

在缓解评估方面，尽管两组的完全缓解率（CR/CRi）无明显差异（20.7% vs. 23.5%），但泽布替尼组的总缓解率（ORR）更高（97.5% vs. 88.7%）。与此一致，泽布替尼组发生疾病进展的患者比例低于BR组（12.4% vs. 41.2%），且BR组中有59例（24.8%）患者在进展后交叉接受了泽布替尼治疗。

针对治疗中或治疗后出现的特别关注的不良事件（AEI）进行分析，结果显示泽布替尼组的中性粒细胞减少症（17.1% vs 56.8%）、贫血（9.6% vs 21.1%）、血小板减少症（7.1% vs 18.5%）发生率更低[4]。

综上所述，SEQUOIA研究的5年随访数据证实，泽布替尼为初治CLL/SLL患者带来了卓越且持久的PFS获益、高缓解率及良好的长期生存趋势，是该患者群体的更优治疗选择。

除了在上述人群中证实了优效性，泽布替尼在伴有高危遗传学特征CLL/SLL患者中的表现同样至关重要。SEQUOIA研究C组旨在评估泽布替尼单药一线治疗伴有del(17p) CLL/SLL患者中的长期疗效与安全性。

该组于2018年2月至2019年3月间共纳入111例患者。在中位随访长达65.8个月时，研究的中位PFS和中位OS均尚未达到；预估的60个月PFS率为72.2%（经COVID-19影响校正后为73.0%），与SEQUOIA研究A组不伴del(17p)患者PFS率（ 75.8%）相似；60个月OS率为85.1%（校正后为87.0%）。这表明不论初治CLL/SLL患者是否伴有del(17p)高危因素，泽布替尼均可为其带来相似的PFS获益。

在安全性方面，研究重点关注的AE中，任何级别的事件主要包括感染（82%）、出血（60%）、中性粒细胞减少（19%）、高血压（18%）、贫血（9%）、血小板减少（8%）和房颤/房扑（7%）；而≥3级的不良事件则主要为感染（33%）、中性粒细胞减少（16%）、高血压（8%）、出血（6%）、房颤/房扑（5%）和血小板减少（2%）[5]。

总结

CLL/SLL的治疗模式已明确，即通过长期、持续地抑制BCR信号通路以改善患者预后。因此，BTK抑制剂的长期应用是确保疗效的关键。然而，传统免疫化疗或早期BTK抑制剂的安全性问题可能限制其长期使用。

新一代BTK抑制剂泽布替尼凭借其高选择性设计，旨在优化长期治疗的耐受性。泽布替尼在SEQUOIA研究中长达5年的随访数据，充分证实了这一策略的成功。无论是在无del(17p)CLL/SLL患者中，还是在伴有del(17p)的高危患者中，泽布替尼均展现出卓越且持久的PFS获益，为CLL/SLL患者带来长效守护。这些强有力的循证依据表明，泽布替尼优异的长期疗效与良好的安全性，使其成为能够满足CLL/SLL患者长期治疗需求的优选方案。

参考文献

1.Anderson, J. S., Teutsch, M., Dong, Z., et.al. (1996). An essential role for Bruton's [correc ted] tyrosine kinase in the regulation of B-cell apoptosis. Proceedings of the National Acad emy of Sciences of the United States of America, 93(20), 10966–10971. https://doi.org/10.1 073/pnas.93.20.10966
2. Glassford, J., Soeiro, I., Skarell, S. M., et.al. (2003). BCR targets cyclin D2 via Btk and thep85alpha subunit of PI3-K to induce cell cycle progression in primary mouse B cells. Onc ogene, 22(15), 2248–2259. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1206425
3. K. Fischer, J. Bahlo, A.M. Fink, V. Goede, C.D. Herling, P. Cramer, P. Langerbeins, T.J. Von, A. Engelke, C.J.B. Maurer, Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial, 127(2) (2016) 208-215.
4.Mazyar Shadman et al., Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 0, JCO-24-02265DOI:10.1200/JCO-24-02265
5.2025 ASCO Abstract #7011: SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL).https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT488622

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
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