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免疫巩固治疗如何改变III期不可切非小细胞肺癌治疗格局？最新热点全解析

08月12日

来源：肿瘤资讯
编译：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。其中，III期NSCLC是一种高度异质性的疾病，约占所有NSCLC新发病例的三分之一^[1]。尽管属于局部晚期，但其预后普遍较差，5年总生存（OS）率根据TNM分期的不同亚型差异显著，IIIA期约为37%，IIIB期为22%，而IIIC期仅有11%^[2]。在免疫治疗时代来临前，对于不可手术切除的III期NSCLC患者，同步放化疗（CCRT）是标准的根治性治疗手段。然而，经过CCRT治疗后，患者的无进展生存期（PFS）和OS仍不理想，多数患者最终会经历疾病进展，这凸显了在该治疗基础上寻求更有效巩固治疗策略的迫切性。针对III期不可切NSCLC的治疗的最新进展，【肿瘤资讯】特将其中的精华内容进行整理，以飨读者。

免疫巩固治疗：PACIFIC与GEMSTONE-301研究树立新标准

免疫检查点抑制剂的出现为不可手术切除的III期NSCLC患者的治疗带来了新的突破。PACIFIC研究是首个证实免疫疗法在III期NSCLC中取得成功的里程碑式临床试验。该研究纳入了CCRT后未进展的不可切除III期NSCLC患者，结果显示，与安慰剂相比，度伐利尤单抗巩固治疗显著改善了患者的PFS和OS^[3]。基于此，度伐利尤单抗迅速成为全球标准疗法，并于2019年12月9日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，被CSCO指南列为I级推荐^[4]。

随后，中国的GEMSTONE-301研究进一步验证了该模式在更广泛人群中的疗效，其纳入了接受同步或序贯放化疗后未进展的患者。研究证实，舒格利单抗作为巩固治疗同样能为患者带来显著的生存获益^{[5, 6]}。该药也于2022年6月2日获NMPA批准，并获得了CSCO指南的I级推荐^[4]。

当前治疗模式下的热点与挑战

尽管PACIFIC和GEMSTONE-301模式已成为标准治疗，但在临床实践中仍面临诸多悬而未决的问题，主要集中在以下四个方面：

1. 是否需要根据PD-L1表达水平筛选免疫治疗的获益人群？

不同指南对此问题的推荐存在差异。ESMO指南建议仅为PD-L1阳性（TPS>1%）的患者推荐度伐利尤单抗巩固治疗^[7]，而NCCN指南^[8]和CSCO指南^[4]则未对PD-L1表达水平设限。

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PACIFIC研究的事后分析显示，PD-L1 TC<1%的患者似乎未能从度伐利尤单抗治疗中获得PFS和OS的显著改善^[9]。真实世界研究（PACIFIC-R）的亚组分析也表明，PD-L1<1%的患者PFS获益不明显^[10]。然而，GEMSTONE-301研究中超过50%的患者PD-L1表达状态未知，但意向治疗（ITT）人群整体获得了PFS的显著改善，这提示对于选择接受免疫巩固治疗的患者，检测PD-L1表达可能并非必要^{[5, 6]}。

针对这一热点问题，肺癌免疫检查点抑制剂联合放疗中国专家共识（2025版）^[11]达成共识：PD-L1阴性（TC＜1%）的驱动基因阴性不可手术Ⅲ期NSCLC患者可在（化）放疗基础上联合免疫巩固治疗（推荐等级：强，证据级别：2类证据）。

2. 放化疗后何时启动免疫巩固治疗？

关于免疫治疗的最佳启动时机，目前仍存在争议。一项对FDA注册临床试验的汇总分析显示，放疗后90天内开始免疫治疗治疗的患者，其肺炎、血小板减少和疲劳的发生率略高，但未观察到严重不良事件（SAE）的显著增加^[12]。

多项临床试验设定的免疫治疗启动窗口各不相同，多集中在放疗结束后1-42天内。PACIFIC研究的亚组分析表明，放疗结束后14天内开始治疗的患者，其PFS和OS获益似乎更多^[3]。GEMSTONE-301研究也观察到早期启动的PFS获益趋势^[6]。真实世界研究（PACIFIC-R）同样支持在CCRT后42天内启动免疫治疗能带来更长的PFS（25.7个月 vs. >42天启动的20.8个月）^[10]。日本的一项名为DATE的前瞻性II期临床研究，尝试在CCRT次日即开始度伐利尤单抗治疗，取得了75%的1年PFS率和84.5%的2年OS率，且未发现新的安全信号^[13]。

然而，也有研究提出不同观点。一项来自美国退伍军人健康管理局数据库的回顾性研究分析了728例患者，发现在放疗后120天内启动度伐利尤单抗的时机与PFS或OS并无显著关联^[14]。

针对这一热点问题，肺癌免疫检查点抑制剂联合放疗中国专家共识（2025版）^[11]达成共识：驱动基因阴性不可手术III期NSCLC，在放化疗后不良反应恢复至不良事件通用术语评价标准（CTCAE） 0-1级后，可尽早启动免疫巩固治疗（推荐等级：强，证据级别：1类证据）。

3. 免疫巩固治疗的最佳持续时间是多久？

目前临床试验中设定的免疫治疗巩固治疗持续时间主要为12个月或24个月。PACIFIC研究采用了12个月的治疗方案^[3]，而GEMSTONE-301^[6]和PACIFIC-6^[15]研究则采用了24个月。

争议主要在于停药后可能的复发风险与长期治疗带来的毒性累积之间的平衡。在2023年的ASCO会议上，Benjamin Besse教授的分析指出，无论是PACIFIC研究中1年的度伐利尤单抗，还是GEMSTONE-301研究中2年的舒格利单抗，都能为患者带来生存获益^[16]。值得注意的是，GEMSTONE-301和PACIFIC-6研究纳入了更多疾病分期较晚（如IIIC期）的患者，延长免疫治疗持续时间可能改善了这部分患者的治疗效果。

针对这一热点问题，肺癌免疫检查点抑制剂联合放疗中国专家共识（2025版）^[11]达成共识：驱动基因阴性不可手术III期NSCLC，在放化疗后免疫巩固治疗时长建议为1-2年（推荐等级：强，证据级别：1类证据）。

4. 对于EGFR突变阳性患者，免疫治疗与EGFR-TKI如何抉择？

PACIFIC研究的事后亚组分析显示，对于携带EGFR突变的患者，度伐利尤单抗巩固治疗并未带来PFS或OS的改善，其生存曲线与安慰剂组相似^[17]。另一项回顾性多中心研究也发现，携带EGFR或ALK等驱动基因突变的患者，从度伐利尤单抗治疗中的获益有限，PFS较短^[18]。

与此形成鲜明对比的是靶向治疗的疗效。III期LAURA研究结果显示，对于EGFR突变阳性的III期NSCLC患者，在放化疗后使用奥希替尼进行巩固治疗，可将中位PFS从5.6个月显著延长至39.1个月，取得了巨大的成功。一项大型荟萃分析也证实，在EGFR阳性患者中，包含靶向治疗的方案（放疗+TKI或CRT+TKI）在PFS上优于包含免疫治疗的方案（CRT+度伐利尤单抗）^[19]。

针对这一热点问题，肺癌免疫检查点抑制剂联合放疗中国专家共识（2025版）^[11]达成共识：EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）不可手术III期NSCLC患者，推荐对根治性放化疗后无进展的患者进行EGFR-TKI巩固治疗（推荐等级：强，证据级别：1类证据）。KRAS突变不可手术III期NSCLC患者，根治性放化疗后无进展的患者可选择免疫巩固治疗；ALK重排的不可手术III期NSCLC患者，根治性放化疗后可考虑ALK-TKI巩固治疗，但缺乏高级别循证医学证据，鼓励参加相关临床试验（推荐等级：强，证据级别：3类证据）。

总结

以度伐利尤单抗和舒格利单抗为代表的免疫巩固治疗，已根本性地改变了不可切除III期NSCLC的治疗格局，在传统的同步放化疗基础上，显著延长了患者的生存期，成为新的标准治疗方案。然而，这一成功也带来了新的临床挑战。目前，关于免疫巩固治疗的获益人群筛选（是否依赖PD-L1表达）、最佳启动时机以及最适治疗时长等问题，仍存在一定的争议，基于目前形成的临床共识，临床医生仍需要结合现有证据和患者个体情况进行综合判断。

尤其值得注意的是，对于携带EGFR等敏感驱动基因突变的患者群体，治疗策略已发生明确的分化。大量的循证医学证据表明，对此类患者，以奥希替尼为代表的靶向药物巩固治疗是更优选择，而免疫治疗难以使其获益。这充分说明，在III期NSCLC的治疗中，分子分型检测至关重要，未来的治疗方向将更加趋向于基于生物标志物的精准化与个体化。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

参考文献

[1] Taylor C, et al. BMJ. 2010 Mar 23;340:c951.
[2] Chansky K, et al. J Thorac Oncol. 2017 Jul;12(7):1109-1121.
[3] Spigel DR, et al. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311.
[4] 2025版CSCO NSCLC指南.
[5] Yi-Long Wu, et al. 2022 WCLC, OA02.05.
[6] Zhou Q, et al.Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):209-219.
[7] J. Remon, et al. Ann Oncol. 2021;32(12). P1637-1642.
[8] NCCN NSCLC指南2024.V 3.
[9] Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. J Thorac Oncol. 2021;16(5):860-867.
[10] Girard N, et al. J Thorac Oncol. 2023;18(2):181-193.
[11] 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会, 国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会. 肺癌免疫检查点抑制剂联合放疗中国专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(1): 39-64.
[12] Anscher MS, et al. JAMA Oncol. 2022 Feb 1;8(2):232-240.
[13] Tetsuro Kondo, et al. 2023 ESMO. 1294P.
[14] Bryant AK, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 May 1;113(1):60-65.
[15] Marina Chiara Garassino, et al. 2022ELCC, 108MO.
[16] Benjamin Besse, 2023ASCO.
[17] Naidoo J, Antonia S, Wu YL, et al. J Thorac Oncol. 2023 Feb 23:S1556-0864(23)00137-5.
[18] Riudavets M, Auclin E, Mosteiro M, et al. Eur J Cancer. 2022 May;167:142-148.
[19] Lian Liu, et al. 2022 ASCO. Abstract 8548.

08月12日

刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一