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乳腺癌中雄激素受体靶向治疗的研究进展与挑战（上）

07月24日

编译：乳腺资讯

来源：肿瘤资讯

雄激素受体（AR）是前列腺癌细胞生长和存活的关键驱动因子，相关靶向治疗是前列腺癌的标准方案。早期研究表明AR在乳腺癌中也存在不同程度的表达，具有促肿瘤和抗肿瘤双重作用，但相关临床应用仍处于探索阶段。乳腺癌是一种高度异质性疾病，不同分子亚型的生物学特征和治疗结果存在显著差异，这种复杂性为AR靶向治疗带来了独特的机遇与挑战。本文摘译自发表于Cancer Treatment Reviews的综述文章，旨在探讨AR靶向治疗在乳腺癌领域取得的新进展。本篇章“乳腺癌中雄激素受体靶向治疗的研究进展与挑战（上）”聚焦于AR的生物学基础与信号传导机制，以及AR在不同乳腺癌亚型中的作用。

AR生物学基础与信号传导机制

雄激素受体（AR）是核受体超家族中类固醇受体的重要成员，在多种组织（包括乳腺、前列腺、肌肉和骨骼）中发挥关键作用，对葡萄糖代谢、脂肪生成和肌肉生长也至关重要。在乳腺中，AR信号通路通过调节雌激素受体α（ERα）的活性，维持细胞增殖与分化的动态平衡，并抑制雌激素诱导的增殖，可能对乳腺癌的发生和发展产生重大影响。AR信号转导主要通过基因组通路和非基因组通路两种机制调节靶基因转录。

基因组通路依赖于AR进入细胞核与共转录因子结合，进而上调AR调节基因的表达。当雄激素与AR结合后，细胞质中的AR会与伴侣蛋白解离，形成同源二聚体，并转位进入细胞核，从而调节靶基因的转录。AR的激活还可通过与PI3K/Akt和Ras/MAPK/ERK通路相互作用，导致AR依赖性的靶基因表达调节，在细胞分化、增殖中发挥促进或抑制作用。

非基因组通路通过AR与细胞质中其他蛋白的相互作用，触发下游信号级联反应而调节靶基因表达。AR可以与PI3K、Src或Ras等蛋白相互作用，激活MAPK/ERK通路，并导致ERK转位到细胞核中，进而调节乳腺癌和前列腺癌中的基因表达。雄激素与Zrt和Irt样蛋白9（ZIP9）的相互作用可增加胞质锌水平，导致乳腺癌和前列腺癌中Akt和ERK的激活。

图1 AR信号转导基因组通路和非基因组通路

AR在不同乳腺癌亚型中的作用

1. ER+乳腺癌：以肿瘤抑制为主

在60%-90%的雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中可以检测到AR表达。研究表明，AR主要通过多种机制抑制肿瘤进展。AR通过直接上调EAF2、SEC14L2、ZBTB16等抑癌基因的表达，同时诱导ER重新分布、隔离p300/SRC-3等辅助因子，竞争性结合雌激素反应元件等方式，拮抗ER的致癌活性。AR还可通过结合雄激素反应元件，上调ERβ表达来抑制ERα的活性，表明AR在ER+乳腺癌中发挥类抑癌基因的作用。然而，有研究显示AR可能通过增强ER基因组结合而促进肿瘤生长。这种双重作用凸显了AR信号转导的复杂性，相关机制仍是当前研究的热点。

在ER+乳腺癌中，AR与ER表达呈正相关。在ER+/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型中，较高的AR表达与更长的乳腺癌无复发生存期（RFS）、肿瘤组织病理学分级更低相关。一项纳入超400名ER+/HER2-患者的回顾性研究显示，AR/ER比值≥2的患者无病生存期（DFS）显著缩短（HR 4.96；P≤0.004），提示此类患者预后可能取决于两种受体的表达水平。

选择性雄激素受体调节剂（SARM）可能是潜在的治疗选择。临床前研究显示，SARM通过在ER调节的细胞通路中激活AR而发挥肿瘤抑制作用。基于多样化细胞系和ER+乳腺癌患者来源的异种移植模型（PDX）研究表明，enobosarm等SARM具有治疗潜力。一项纳入136名患者的Ⅱ期试验显示，AR阳性率≥40%的患者临床获益率（CBR）高达80%，显著高于阳性率<40%的患者（18%）。目前，EP0062、RAD140等SARM针对AR+/ER+/HER2-晚期乳腺癌的临床试验正在进行中，这有望成为相关亚型乳腺癌的新治疗靶点。然而，AR拮抗剂治疗ER+乳腺癌仍缺乏强有力的临床证据，需要通过更多临床试验来确定最佳适用人群。

2. ER-乳腺癌：以肿瘤促进为主

在约70%的HER2+/雌激素受体阴性（ER-）乳腺癌中可检测到AR表达。在此亚型中，AR与HER2相互作用进而上调Wnt7b表达、诱导β-catenin核转位来激活Wnt/β-catenin信号通路。同时，AR可以促进HER3表达及HER2/HER3异二聚体活性，进而激活PI3K/Akt信号通路，促进细胞增殖。激活的PI3K/Akt还能通过降解MYC转录抑制因子MAD1来增加MYC活性。此外，AR还可上调HER2表达激活ERK，促进细胞增殖。这些证据均表明AR在HER2+/ER-乳腺癌中具有促肿瘤作用，因此也具备作为治疗靶点的潜力。

在75%的三阴性乳腺癌（TNBC）中可检测到AR表达，且AR与死亡率增加、复发率高以及较差的总体生存期（OS）和DFS相关。临床前研究显示，AR通过调节RUNX1、GPER等基因表达来促进细胞存活和侵袭性，还可通过与MAPK/ERK、Src/PI3K/FAK等通路串扰，增强细胞的增殖、存活和转移能力。此外，AR通过FOXA1促进AR与染色质结合，从而驱动增殖，进一步证实了AR在TNBC进展中的作用。

尽管AR在TNBC中的预测作用经过深入研究，但结果存在矛盾。部分研究认为AR阳性是TNBC的良好预后指标，而另一些研究则显示AR+ TNBC患者的死亡率和复发风险高于AR-患者。一项对550名TNBC患者基因表达谱的研究显示，AR+的管腔雄激素受体（LAR）亚型TNBC的OS较其他亚型更差。另一项对130例TNBC患者的回顾性研究发现，基础样2（BL2）和LAR亚型在新辅助化疗后的病理完全缓解（pCR）率最低（分别为0和10%）。因此，AR在TNBC中的研究结果不同可能源于分子亚型的内在差异。

AR的表达与HR-/HER2+乳腺癌患者预后的关系可能更复杂，且受ER表达影响。一项针对554名HER2+/HR-乳腺癌患者的研究中，AR+与OS增加显著相关（P=0.001）。第一代AR拮抗剂比卡鲁胺在AR+TNBC中，6个月CBR达到19%（95% CI 7-39%），中位无进展生存期（PFS）为12周（95% CI 11-22周）。一项正在进行的Ⅱ期试验正在评估比卡鲁胺联合CDK4/6抑制剂治疗AR+TNBC的疗效。由于AR高表达，LAR亚型TNBC可能更易从雄激素剥夺治疗中获益。Seviteronel（一种AR抑制剂兼CYP17裂解酶抑制剂）与化疗药物多西他赛联合使用时，可提高转移性TNBC患者的生存率。此外，一项Ⅱ期研究证实，恩扎卢胺联合曲妥珠单抗治疗HER2+/HR-乳腺癌患者具有一定的安全性和有效性，凸显了AR靶向治疗在这部分HR-乳腺癌中的价值。

图2 AR在乳腺癌不同分子亚型中的信号通路与潜在靶点

小结

AR在乳腺中主要通过基因组通路和非基因组通路两种机制，维持细胞增殖与分化的动态平衡，并抑制雌激素刺激的增殖，进而对乳腺癌的发生和发展产生影响。在乳腺癌的不同亚型中，AR表现出显著的分子机制差异性，提示可能存在多种乳腺癌治疗的相关靶点。在下篇中，我们将聚焦AR作为乳腺癌生物标志物的潜力与挑战，以及AR靶向联合治疗策略。

参考文献

Sridhar N, Iwase T, Xie X, Lee J, et al. Paving the path ForwARd: Advances and challenges in androgen receptor targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2025;138:102958. doi: 10.1016/j.ctrv.2025.102958.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon