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Madhav V. Dhodapkar教授：免疫决定命运？重磅综述深度解析多发性骨髓瘤的免疫动力学

07月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的治疗已进入免疫时代，但疗效异质性大，且其前驱疾病（MGUS）向MM转化的机制仍不明晰。顶级期刊Blood杂志近期发表重磅综述，由Fred Hutchinson癌症中心的Madhav Dhodapkar教授及纳瓦拉大学诊所的Bruno Paiva教授撰写。该文系统阐述了MM演进过程中的免疫系统变化，指出加速的“免疫衰老”是关键驱动因素。文章亮点包括：1）全身性免疫改变始于MGUS阶段；2）肿瘤空间结构调控局部免疫；3）免疫特征可预测疾病进展、治疗反应及感染风险；4) 建立“免疫健康指标”是未来方向。

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Madhav V. Dhodapkar教授

讲席教授

Madhav V. Dhodapkar教授是一位杰出的血液肿瘤学家和医生科学家，在多发性骨髓瘤的免疫生物学领域享有国际盛誉。目前担任埃默里大学医学院Winship癌症研究所的Anise McDaniel Brock讲席教授、癌症免疫学中心主任及癌症免疫学研究项目负责人。
曾任耶鲁大学医学院血液学主任。
Dhodapkar教授是骨髓瘤治疗领域的顶尖专家，其研究重点是推动从“以肿瘤为中心”到“以宿主免疫为中心”的范式转变，强调对骨髓瘤前驱状态的“早期拦截”，并致力于开发新型癌症生物疗法。

疾病演进的起点：前驱状态下的系统性免疫改变

所有多发性骨髓瘤（MM）均起源于其前驱状态——意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）。然而，每年仅有约1%的MGUS患者会进展为临床恶性肿瘤。这段漫长的潜伏期，是免疫系统与异常浆细胞相互作用的关键阶段，构成了肿瘤免疫监视理论中的“清除”与“平衡”过程。早期研究已证实，MGUS患者的骨髓中存在能够特异性识别并攻击异常克隆的T细胞，这表明免疫系统在疾病初期即已启动应答。

然而，近期以单细胞测序为代表的多组学技术揭示了一个更为深刻的现实：在MGUS阶段，患者的免疫系统已经发生了系统性的改变，其核心特征是“加速的免疫衰老”。与同龄健康个体相比，MGUS患者的免疫系统在功能和表型上均表现出显著的老化特征。具体表现为：具有干细胞特性、对维持长期免疫应答至关重要的TCF1+记忆T细胞逐渐耗竭，而功能固化、趋于终末分化的T细胞克隆则开始蓄积。这种改变并不仅限于T细胞，B细胞、NK细胞及髓系细胞等多个免疫谱系均被波及。

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图1. MM免疫表型

这种系统性的免疫功能失调与老化，可能先于临床恶性转化数年甚至数十年发生。这种失衡的免疫状态为浆细胞克隆的最终逃逸提供了条件，也部分解释了MM发病与年龄增长的密切相关性。可以说，MM的演进过程，其序幕并非始于肿瘤细胞的增殖失控，而是始于整个免疫系统的功能重塑。

空间维度下的免疫调控：肿瘤微环境的结构与功能

MM的免疫应答并非均质化的过程，而是受到骨髓微环境空间格局的严格调控。本篇综述强调了“空间免疫学”的决定性作用。与MGUS中异常浆细胞的散在分布不同，MM肿瘤细胞一旦进入发展期，便倾向于形成“簇状”生长模式。这种肿瘤细胞聚集区会主动地将具有杀伤功能的T细胞排斥在外，形成“免疫豁免区”，其机制与实体瘤中的“免疫排斥”现象具有相似性。

研究发现，T细胞要进入这些肿瘤细胞聚集区，仅有肿瘤特异性识别能力是不足够的，还需要来自肿瘤附近抗原提呈细胞（特别是树突状细胞）提供的关键共刺激信号（如CD2/CD58信号轴）。更有意义的是，在微环境中，具有抗原提呈功能的树突状细胞与具有再生能力的干细胞样T细胞在物理空间上的邻近程度，与患者的临床恶性风险密切相关。当这两类细胞空间位置接近时，有效的免疫应答便能启动；反之，则免疫监视功能可能失效。

此外，在骨髓外病灶（EMD）等更具侵袭性的区域，肿瘤与免疫细胞的相互作用更为激烈和复杂，并常伴有更严重的T细胞功能障碍。这些基于空间维度的发现，不仅为T细胞重定向疗法（如CAR-T和双特异性抗体）的成功提供了机制解释，更揭示了一个重要原则：在评估免疫状态时，不能仅满足于分析免疫细胞的数量，更要解析其在微环境中的空间分布与相互作用。

免疫逃逸机制：多发性骨髓瘤中的免疫功能抑制

MM的进展过程，本质上是肿瘤细胞逐步摆脱免疫束缚、实现免疫逃逸的过程。这一过程伴随着显著的“免疫麻痹”（Immune Paresis），即免疫系统功能的全面抑制。其背后的复杂机制包括：

T细胞内在缺陷与耗竭：MM患者的T细胞普遍高表达PD-1、LAG-3、TIGIT等一系列抑制性受体（即免疫检查点），使其处于功能耗竭状态。尽管PD-1单药阻断在MM中效果不佳，但靶向LAG-3、TIGIT等新靶点的联合治疗策略已在临床试验中显示出潜力。
抑制性微环境的构建：肿瘤微环境中充满了抑制性信号。一方面，调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关成纤维细胞等多种抑制性细胞类型大量聚集。另一方面，肿瘤细胞及其微环境中的基质细胞会主动分泌IL-6、TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子。这两方面因素共同构建了一个强大的抑制性网络，全面压制免疫效应细胞的杀伤功能。
不可逆的“免疫疤痕”：一个值得深思的现象是，即使在获得长期深度缓解的MM幸存者中，其免疫系统的某些缺陷仍可能持续数十年之久。这种现象被定义为“免疫学疤痕”，可能源于肿瘤与高强度治疗共同造成的、某种程度上不可逆的损伤。而前文所提到的“加速的免疫衰老”，很可能是形成这种“疤痕”的核心病理基础。

临床应用的转化：免疫生物标志物的预测价值

本篇综述最具临床指导意义的部分，在于系统性地总结了各类免疫特征如何转化为可用于临床决策的生物标志物，用以预测疾病进程和治疗结局。

预测前驱疾病进展：

在冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）中，通过流式细胞术检测外周血免疫细胞构建的“免疫评分”，或简单的CD8+ T细胞与Tregs的比值，已被证明可以独立于传统风险模型，预测向活动性MM的转化风险，为早期干预提供依据

预测治疗反应与耐药：

抗CD38单抗：治疗前骨髓中CD16+ NK细胞的比例和功能状态，是预测达雷妥尤单抗疗效的关键因素。
T细胞重定向疗法：治疗前患者预存的T细胞状态（如耗竭程度、记忆表型、克隆多样性）是决定CAR-T或双特异性抗体疗效与持久性的核心。
MRD状态：患者的基线免疫状态，若结合肿瘤遗传学特征，可以有效预测其在治疗后能否达到并维持微小残留病（MRD）阴性这一重要的预后终点。

预测感染风险与疫苗应答：

MM患者的免疫功能障碍直接导致其感染风险显著增加，并且对疫苗（如COVID-19疫苗）的应答率也大打折扣。研究表明，治疗前B细胞和CD4+ T细胞的数量是预测疫苗血清学转换的关键生物标志物。

从“肿瘤为中心”到“宿主为中心”的范式转变

（Madhav V. Dhodapkar教授专访）

“在过去很长一段时间里，对癌症的研究高度集中于肿瘤细胞本身——分析其基因突变与信号通路。这无疑是重要的，可称之为‘种子’理论。然而，日益增多的证据表明，决定‘种子’能否生根发芽的，往往是‘土壤’——也就是宿主的免疫系统，”Dhodapkar教授强调。

Dhodapkar教授认为：
1.     疾病拦截策略：MM提供了独特的“窗口期”。在长达数年的MGUS和SMM阶段，存在进行“早期拦截”（Interception）的机会，而非被动等待终末器官损害的出现。理解并逆转前驱阶段的免疫失调，是未来预防MM的关键策略。
2.     衰老的核心作用：MM在很大程度上是一种与衰老相关的免疫失调性疾病。“加速的免疫衰老”不仅是肿瘤进展的后果，更是其发生的根本驱动力之一。未来的研究需要更深入地探索导致免疫衰老的机制，并开发能够恢复免疫功能的疗法。
3.     空间维度的重要性：脱离了空间背景去分析免疫细胞的数量是片面的。免疫细胞在骨髓微环境中的定位和相互作用方式，直接决定了抗肿瘤免疫的成败。未来的免疫监测必须走向空间化和动态化。
4.     量化免疫健康：“Quo Vadis?”（我们向何处去？）——这是综述中提出的问题。答案是，必须建立一套能够客观、量化评估患者“免疫健康”（Immune Health）的度量体系。这套体系将成为未来指导个体化免疫治疗、风险分层和预防策略的重要工具。

编者按：通向个体化免疫治疗的未来

这篇Blood的重磅综述，为理解多发性骨髓瘤提供了一个全新的框架。文章清晰地指出，MM的演进是一部由宿主免疫系统与肿瘤细胞共同作用的历史。

“免疫衰老”的概念，将肿瘤的发生与人类自然的生命进程联系起来，为思考预防策略开辟了新思路。“空间免疫学”则将研究带入了一个更微观、更动态的层面，理解肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，是破解免疫逃逸、提升免疫疗效的关键。

对于临床医生而言，尽管文中所描绘的“免疫健康度量”（IHM）体系尚在构建之中，但这篇综述已经传递出明确的信号：在日常诊疗中，应开始“像评估肿瘤一样评估免疫”。一些常规指标，如中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、绝对淋巴细胞计数等，已能提供初步的预后信息。更重要的是，在应用CAR-T、双特异性抗体等免疫疗法时，需要思考如何评估并改善患者的免疫状态，以确保这些疗法能够发挥最大效用。

未来，多发性骨髓瘤的治疗将不再是简单的药物组合，而是基于对每个患者独特免疫图景的深刻理解，进行动态、精准的免疫调控。这篇综述，正是指引学界走向这一真正的“个体化免疫精准治疗”时代的重要文献。

参考文献

[1] Madhav V. Dhodapkar, Bruno Paiva; Immune Alterations in Myeloma Evolution and Outcomes: Quo Vadis?. Blood 2025; blood.2024026227. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026227

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin