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泽尼达妥单抗全新双表位抗体，抗HER2治疗新答案！

07月13日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人表皮生长因子受体2（HER2）是明确的原癌基因编码的跨膜蛋白，已成为乳腺癌、胃癌、结直肠癌等实体肿瘤的重要治疗靶点。

目前已获批多种抗HER2治疗药物，包括单抗、TKI和ADC。2025年5月9日，泽尼达妥单抗在中国大陆获批上市，成为首个在中国获批的抗HER2双表位特异性抗体，具有划时代意义，为抗HER2治疗带来新选择。

本系列将从泽尼达妥单抗独特的作用机制，不同HER2高表达瘤种优异临床疗效等方面进行介绍，以期全面介绍这一全新双表位抗HER2药物，更好地指导临床实践。

HER2通路开启精准抗癌“黄金靶点”时代

人表皮生长因子受体2（HER2）有4个细胞外结合域（ECD），其中ECD2通过非配体依赖性的二聚化，ECD4通过配体依赖性（如表皮生长因子EGF）的二聚化激活下游Ras-MAPK、PI3K-AKT等多条信号通路，导致细胞增殖和肿瘤形成。

HER2是实体肿瘤的重要治疗靶点，目前已获批的抗HER2药物包括单抗、TKI和ADC。单抗类药物在拥有良好疗效的同时也具有更好的安全性，应用最为广泛。目前临床常用抗HER2单抗是结合ECD4的曲妥珠单抗和结合ECD2的帕妥珠单抗。最新上市的泽尼达妥单抗是通过工程改造的同时结合ECD2和ECD4双特异性抗体，不仅保留了亲本抗体组合（曲帕组合）的所有功能，还提供额外的抗肿瘤机制。接下来我们就一起了解一下这个全新双表位抗体独特的结构和作用机制^[1]。

泽尼达妥单抗全新结构带来独特结合方式

双表位结构

泽尼达妥单抗是一种人源化双表位IgG1类抗体，同时结合两个HER2表位：单链可变区片段（scFv）结合ECD4，抗原结合片段（Fab）结合ECD2（图1）。

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图1 泽尼达妥单抗结构示意图

与HER2双侧反式结合

已证实曲妥珠单抗与HER2以1∶2方式结合(图2a)，仅形成曲妥珠单抗-HER2微簇。而泽尼达妥单抗与HER2结合方式不同于曲妥珠单抗，泽尼达妥单抗以双侧反式结合的方式，通过两个“手臂”（Fab和scFv段）分别结合来自两个不同HER2受体的ECD2和ECD4结构域，不断延续连接从而形成大的泽尼达妥单抗-HER2受体簇（图2b）。这种双侧反式结合构成了其独特机制的基础。

图2 泽尼达妥单抗和传统单抗与HER2受体的不同结合方式
a 传统单抗（如曲妥珠单抗）以1∶2结合HER2受体，形成微簇
b 泽尼达妥单抗与HER2受体双侧反式结合，形成大受体簇

形成独特“帽子”结构

用荧光标记定位细胞表面的HER2受体后（图3a），分别加入泽尼达妥单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及曲帕组合，共聚焦显微镜下可观察到仅泽尼达妥单抗组HER2荧光形成大受体簇并极化至细胞一侧的“帽子”结构（图3b和c）。而曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲帕组合并未观察到“帽子”结构，仅形成微簇（图3b和c）。反式结合带来的“帽子”结构是泽尼达妥单抗强效抗肿瘤机制的基石。

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图3 泽尼达妥单抗带来的“帽子”结构

泽尼达妥单抗独特抗肿瘤机制

独特且强大的CDC效应

泽尼达妥单抗诱导的反式结合形成的“帽子”结构，可形成激活CDC效应所需要的六聚化Fc段（图4a）。六聚化Fc段为C1q结合提供高亲和力的对接位点，是启动经典补体系统的重要条件（图4b）。

2-1(1).png 图4 泽尼达妥单抗激活CDC途径
a 泽尼达妥单抗Fc段六聚体模型构建
b Fc段六聚体激活经典CDC途径示意图

研究观察到，在加入人血清作为补体来源的高HER2表达肿瘤细胞株（包括乳腺、胃、食管及肺癌）中，仅泽尼达妥单抗组的肿瘤细胞活性显著下降（图5）。而曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及曲帕组合组细胞活性无明显变化。证实了CDC效应是泽尼达妥单抗独有的细胞毒作用。

图片1.png 图5 不同单抗组CDC效应导致的细胞活性变化

除外CDC效应，泽尼达妥单抗也保留了HER2抗体的ADCC和ADCP效应，其与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及曲帕组合效应相当。

有效的HER2通路抑制作用

泽尼达妥单抗可诱导抗体-受体复合物的内化，造成细胞表面HER2受体下调。通过高内涵呈像观察HER2内化，流式细胞术检测细胞表面HER2表达，发现泽尼达妥单抗诱导受体复合物内化（图6a）及HER2受体表达下调（图6b）的程度显著高于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，与曲帕组合相当。

图6 泽尼达妥单抗诱导的受体内化（a）和细胞表面HER2下调（b）

通过Western blot进一步研究下游信号通路抑制情况，结果显示经泽尼达妥单抗处理后，pHER2、pHER3、pEGFR、pAKT和pERK的表达水平较对照组均明显降低。降低水平较曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组更高（图7）。

图片2.png 图7 HER2通路下游磷酸化蛋白表达水平变化

泽尼达妥单抗强大的体内抗肿瘤效应

体内研究通过两种小鼠胃癌移植瘤模型进一步验证泽尼达妥单抗抗肿瘤疗效。结果显示，在胃癌HER2+ PDX（人源性组织异种移植）模型中，泽尼达妥单抗组肿瘤消退程度远高于曲妥珠单抗组(肿瘤生长率抑制率 307.6% vs 110.5%)（图8a）；胃癌HER2+ CDX（细胞系来源的组织异种移植）模型中，泽尼达妥单抗组较曲妥珠单抗组和曲帕组合组的生长率抑制作用更强（肿瘤生长率抑制率 268% vs 86% vs 155%）（图8b）。

图片3.png 图8 泽尼达妥单抗在PDX（a）和CDX（b）模型中的抗肿瘤效应

泽尼达妥单抗独特作用机制转化为优异临床疗效

泽尼达妥单抗全新抗体结构与HER2受体双侧反式结合，形成独特的“帽子”结构，带来独有的CDC效应和更好的HER2信号通路抑制作用，抗肿瘤活性优于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗甚至曲帕组合，为临床抗HER2治疗带来新选择、新希望。

泽尼达妥单抗在消化道肿瘤研究中也呈现出惊艳的疗效数据。今年ASCO更新了一项针对HER2高表达晚期一线胃癌的II期多中心、全球性临床试验数据，46例患者中位随访48个月时，中位无进展生存期（PFS）达12.5个月，中位总生存期（OS）更达到36.5个月^[2]（点击查看ASCO更新数据详情）。胃癌一线治疗的注册III期研究数据即将公布。一项入组28例HER2高表达结直肠癌后线治疗的研究，中位治疗线数3.5，前线抗HER2治疗使用率25%，泽尼达妥单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）率高达38%，中位PFS 6.8个月，中位OS未达到^[3]。泽尼达妥单抗在胃癌、肠癌和乳腺癌等有丰富的研究布局，数据已陆续公布，让我们共同期待泽尼达妥单抗为更多HER2高表达实体瘤患者带来新突破、新希望。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

参考文献

[1] Weisser NE, Sanches M, Escobar-Cabrera E, et al. An anti-HER2 biparatopic antibody that induces unique HER2 clustering and complement-dependent cytotoxicity. Nat Commun. 2023;14(1):1394.
[2] Elimova E, Ajani J, Burris H, et al. Long-term outcomes and overall survival forzanidatamab + chemotherapy in HER2-positiveadvanced or metastatic gastroesophagealadenocarcinoma: 4-year follow-up of a phase 2 trial. 2025 ASCO, Rapid Oral 4013.
[3] Meric-Bernstam F, Beeram M, Hamilton E, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol. 2022;23(12):1558-1570.