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沈琳教授团队成果见刊Nature Medicine,EGFR/HER3双抗ADC有望破解经治食管鳞癌治疗困境

07月11日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2025年7月10日,《自然·医学》(Nature Medicine)在线发表了由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队领衔的一项重磅研究。该研究评估了首创(first-in-class)EGFR/HER3双特异性抗体药物偶联物(ADC)——BL-B01D1用于食管鳞状细胞癌(ESCC)治疗的疗效和安全性。研究结果显示,对于既往接受过含铂化疗和免疫治疗后病情进展的转移性ESCC患者,BL-B01D1展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性,标志着该领域靶向治疗的一次重要突破。

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研究背景

食管鳞状细胞癌(ESCC)是全球最常见的食管癌类型,预后较差。尽管以免疫检查点抑制剂(ICIs)联合化疗为代表的一线方案改善了患者生存,但大多数患者最终仍会产生耐药,长期生存率仅为10%~20%。对于这部分免疫治疗失败的患者,后续有效的治疗选择极为有限,传统二线化疗(如伊立替康)的客观缓解率(ORR)不足10%,存在巨大的未满足临床需求。

EGFR和HER3靶点在ESCC中存在共表达,与肿瘤的发生发展和耐药密切相关。然而,以往针对单个靶点的疗法效果不佳。BL-B01D1作为一种新型ADC,通过其双特异性抗体部分同时靶向EGFR和HER3,在与肿瘤细胞结合后,将高效的拓扑异构酶I抑制剂(Ed-04)载荷精准送入癌细胞内部,从而高效杀伤肿瘤。这一创新设计旨在克服现有疗法的局限性,为ESCC患者提供新的治疗希望。

研究方法

本研究是一项开放标签、多中心的Ib期剂量扩展研究(NCT05262491),旨在评估BL-B01D1在包括ESCC在内的晚期实体瘤患者中的安全性与疗效,并确定其II期推荐剂量(RP2D)。

研究纳入的ESCC患者均为经病理学确认的、既往治疗失败的局部晚期或转移性ESCC患者。入组患者需满足ECOG体力状况评分为0或1分,预期寿命不短于3个月,并至少有一个符合RECIST v1.1标准的可测量病灶。此外,患者必须具有充分的器官及骨髓功能。

研究共设置了两个剂量队列,患者分别接受2.0 mg/kg或2.5 mg/kg的BL-B01D1治疗,给药方案为每3周为一个周期的第1天和第8天(D1D8 Q3W)静脉输注。研究的主要终点为RP2D,次要终点包括安全性、ORR、疾病控制率(DCR)和缓解持续时间(DOR)等。

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图1 研究流程图

研究结果

患者特征与安全性

研究共纳入82例ESCC患者,其中22例进入2.0 mg/kg组,60例进入2.5 mg/kg组。所有患者此前均接受过多线治疗,95.1%的患者曾接受过抗PD-1/L1抗体治疗。

表1 患者基线特征

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安全性方面,BL-B01D1的毒性特征可控。最常见的不良事件为血液学毒性,包括贫血、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。在2.5 mg/kg剂量组(n=60)中,63.3%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件(TRAEs),其中最常见的为贫血(28.3%)、白细胞减少(18.3%)、血小板减少(18.3%)和中性粒细胞减少(16.7%)。在2.0mg/kg组,45%的患者发生了≥3 级TRAE,最常见的是贫血(27.3%)、淋巴细胞计数减少(13.6%)以及白细胞减少和中性粒细胞减少(均为9.1%)。

抗肿瘤疗效

在可进行疗效评估的73例患者中,总体确认的客观缓解率(cORR)为32.9%,疾病控制率(DCR)达到71.2%。

表2 抗肿瘤活性

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疗效呈现出明显的剂量相关性。在2.5 mg/kg剂量组(n=53),cORR高达39.6%,DCR为79.2%。该组的中位无进展生存期(mPFS)为5.4个月,中位总生存期(mOS)达到了11.5个月。相比之下,2.0 mg/kg剂量组的cORR和DCR分别为15.0%和50.0%,mPFS和mOS分别为2.7个月和5.6个月。

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图2 抗肿瘤活性瀑布图

基于优异的疗效和可管理的安全性,2.5 mg/kg(D1D8 Q3W)最终被确定为用于ESCC人群的RP2D。

研究结论

这项Ib期研究结果表明,EGFR/HER3双特异性ADC药物BL-B01D1,在既往接受过多线标准治疗失败的转移性ESCC患者中,展现出了可管理的和令人鼓舞的抗肿瘤活性。其在2.5 mg/kg II期推荐剂量下,取得了39.6%的确认ORR。

这些数据证实,BL-B01D1为免疫治疗耐药的晚期ESCC患者提供了一种极具潜力的治疗新选择。尽管研究存在单臂、样本量有限等局限性,但其令人振奋的结果为后续的III期临床研究(NCT06304974)奠定了坚实基础,该研究有望为BL-B01D1的临床应用提供更明确的证据。


参考文献

Liu C, Liu D, Ji YH, et al. A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nature Medicine 2025; DOI: 10.1038/s41591-025-03792-7. 

责任编辑:肿瘤资讯-QTT
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评论
07月14日
吴向荣
石家庄市平安医院 | 肿瘤内科
BL-B01D1为免疫治疗耐药的晚期ESCC患者提供了一种极具潜力的治疗新选择。
07月13日
刘宏兵
濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科
BL-B01D1为免疫治疗耐药的晚期ESCC患者提供了一种极具潜力的治疗新选择。
07月13日
王会宇
青岛市城阳区人民医院 | 放疗科
EGFR和HER3靶点在ESCC中存在共表达,与肿瘤的发生发展和耐药密切相关