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COMBI-AD研究确立ctDNA作为关键预后生物标志物的临床价值

07月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变III期黑色素瘤辅助治疗的标准方案，其地位由里程碑式的III期COMBI-AD研究确立。该研究的长期数据证实了其在降低复发风险方面的稳固疗效。在此坚实的循证基础上，发表于《柳叶刀·肿瘤学》（IF 35.9）的COMBI-AD研究循环肿瘤DNA（ctDNA）生物标志物分析，为实现患者的个体化复发风险评估提供了关键循证依据。这是目前在接受达拉非尼联合曲美替尼辅助靶向治疗的III期黑色素瘤切除术后患者中，关于ctDNA检测与生存结局的最大规模分析。该分析证实，基线ctDNA阳性可识别出具有早期复发高风险的患者，而持续监测ctDNA的动态变化，则为评估治疗反应和预测临床结局提供了可靠依据。

COMBI-AD研究：确立III期BRAF突变黑色素瘤双靶辅助治疗的标准地位

在III期BRAF V600突变黑色素瘤的辅助治疗历程中，前瞻性、随机双盲、III期COMBI-AD研究是一项具有里程碑意义的临床试验。其发表于《新英格兰医学杂志》（IF 78.5）的最终分析结果显示，经过长达8年以上的随访，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）辅助治疗相较安慰剂，持续展现出在降低复发风险方面的明显优势。具体数据显示，D+T双靶治疗组的疾病复发或死亡风险降低了48%（HR 0.52），远处转移或死亡风险降低了44%（HR 0.56）。在总生存期（OS）方面，D+T双靶治疗组观察到死亡风险降低20%的趋势（HR 0.80），这一获益在占总人群91%的BRAF V600E突变亚组中更为明确，死亡风险显著降低了25%（HR 0.75）^[1]。同时，长期随访并未发现新的安全性信号，其安全性特征与既往报告保持一致，证实该方案的长期安全性良好。这些数据为该双靶联合策略成为标准方案并获得临床广泛应用奠定了坚实循证依据。

基线ctDNA阳性：精准识别具有高复发风险的患者

医学的探索永不止步，在确立了标准治疗后，如何更精准地为患者“量体裁衣”，成为新的研究焦点。COMBI-AD研究中开展的ctDNA分析，正是这一探索的典范。

在COMBI-AD研究中进行的ctDNA分析，其重要性在于，在此之前，大多数报告基线术后ctDNA敏感性的文献均为样本量小于70例患者的小型队列研究，黑色素瘤领域尤其缺乏来自大型III期研究的数据。该分析报告了在III期COMBI-AD试验入组患者中评估血浆ctDNA的结果。研究在患者术后（不少于12周）至随机分组前（最多28天）采集了基线血浆样本，并采用经过分析验证的、针对BRAF V600E/K突变的微滴式数字PCR（ddPCR）技术进行检测。研究对597例患者的基线血浆样本进行了检测，发现其中79例（13%）ctDNA呈阳性^[2]。基线ctDNA的阳性状态与较差的临床结局显著相关。对于这部分被识别出的高风险患者，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗价值尤为凸显，将其中位RFS从安慰剂组的3.71个月，大幅延长至16.59个月（图1）。

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图1 不同基线ctDNA状态患者的RFS

该分析还指出，在多变量预后模型中，ctDNA浓度是比肿瘤分期，以及基于组织的IFNG基因表达和肿瘤突变负荷（TMB）更强大的结局预测因子，并且是无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）的独立预测因子。

ctDNA动态监测：洞察治疗反应并指导个体化治疗

该研究进一步在治疗后第3、6、9及12个月等时间点，对94例患者的血浆样本进行了分析，双靶辅助治疗组和安慰剂组的中位随访时间分别长达60个月和58个月，以评估ctDNA动态变化与预后的关系。分析结果表明，通过分析采集的随访样本，可以优化基于治疗前样本的预后判断。

对于基线ctDNA阳性的患者，若在双靶辅助治疗后转为不可测，其预后得到明显改善，中位RFS达到19.25个月。与之相对，基线ctDNA阴性但在随访中变为可测的患者（即“分子层面复发”），其中位RFS仅为8.31个月；而基线和随访中均持续为阳性的患者，中位RFS为5.32个月^[2]（图2）。此外，微滴式数字PCR ctDNA检测发现疾病复发的特异性接近100%。

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图2 ctDNA动态变化与RFS

这些发现表明，在双靶辅助治疗开始前和随访期间检测ctDNA，可作为评估MRD的宝贵手段，并有助于指导治疗。这些数据为推进相关临床试验提供了强有力的科学依据，以检验ctDNA指导下的辅助治疗在BRAF V600突变III期黑色素瘤患者中的临床应用价值，并探索对患者进行治疗升级或降级的潜力。

参考文献

[1] Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024 Nov 7;391(18):1709-1720.
[2] Syeda MM, Long GV, Garrett J, et al. Clinical validation of droplet digital PCR assays in detecting BRAFV600-mutant circulating tumour DNA as a prognostic biomarker in patients with resected stage III melanoma receiving adjuvant therapy (COMBI-AD): a biomarker analysis from a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 May;26(5):641-653.

审批码TMM0049098-104145，有效期为2025-07-04至2026-07-03，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX