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免疫助力肺癌新辅助治疗：真实世界数据揭示长期生存优势

07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其治疗策略的创新始终备受关注。2025年3月，中国医学科学院肿瘤医院团队发表于《Chin Med J》的一项真实世界研究，首次系统比较了免疫检查点抑制剂（ICIs）联合新辅助治疗方案与传统化疗对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期生存影响。这项覆盖308例患者的回顾性研究显示，接受免疫新辅助治疗的患者2年总生存率高达96.6%，显著优于化疗组的85.8%。本文不仅为临床选择新辅助治疗方案提供了关键证据，更揭示了一个重要发现：即使未达到病理完全缓解的患者，免疫治疗仍能带来显著生存获益。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%，尽管手术切除是早期患者的首选治疗方式，但其5年生存率仍徘徊在60%左右。近年来，新辅助治疗（NAT）因其术前缩小肿瘤体积、清除微转移灶的潜力，成为改善预后的关键策略。传统新辅助化疗（NACT）虽能提高手术切除率，但患者生存获益有限，III期患者的5年生存率不足30%。

免疫治疗的突破为NSCLC治疗带来新希望。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂通过阻断免疫抑制信号，激活T细胞抗肿瘤活性，在多项临床试验中展现出显著优势。例如，Checkmate-816试验证实，纳武利尤单抗联合化疗方案将病理完全缓解率（pCR）从传统化疗的2.2%提升至24%，无事件生存期（EFS）延长11个月。然而，现有证据多来自严格筛选的临床试验，且随访时间较短（中位随访时间普遍＜2年）。真实世界中，不同免疫治疗方案（如单药、联合化疗或抗血管生成药物）的长期疗效差异、手术安全性以及对非pCR患者的持续保护效应仍不明确。

此外，NSCLC的高度异质性导致部分患者对治疗反应不佳。尽管pCR和主要病理缓解（MPR）被视为生存预测指标，但约70%的患者无法达到pCR，其后续生存差异尚未被充分研究。本研究通过分析不同免疫治疗方案和化疗方案的长期数据，填补了这一空白。

研究方法

纳入2016年8月至2022年7月在中国医学科学院肿瘤医院接受新辅助治疗后手术的308例NSCLC患者，其中175例接受含免疫治疗（NAIT组），包括PD-1/PD-L1单药（33例）、联合化疗（142例）或抗血管生成药物；133例接受单纯化疗（NACT组）。主要终点为无事件生存期（EFS），定义为从治疗开始至疾病进展、复发或死亡的时间；次要终点包括总生存期（OS）、pCR（定义为术后无存活肿瘤细胞）和MPR（存活肿瘤细胞＜10%）。

研究通过Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估预后差异，中位随访时间27.5个月（NAIT组23.4个月，NACT组45.8个月）。为确保数据可比性，研究排除了30天内术后死亡病例，并校正了年龄、性别、吸烟史等基线特征。

结果

1、患者特征

纳入308例接受新辅助治疗的NSCLC患者，其中NAIT组175例（56.8%），NACT组133例（43.2%）。全队列中位年龄60岁，男性占82.1%（253/308），吸烟史患者占70.5%（217/308）。NAIT组与NACT组基线特征对比显示：NAIT组III期患者比例显著低于NACT组（58.9% vs 72.9%），而I-II期患者比例更高（41.1% vs 27.1%，P=0.008）；两组在年龄、性别、身高、体重、吸烟饮酒史及家族史上无统计学差异（表1）。

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表1. 入组患者基线特征

2、新辅助免疫治疗生存优势显著

NAIT组患者1年和2年OS率分别达到98.8%和96.6%，显著高于NACT组的96.2%和85.8%（风险比HR=0.339，95%CI 0.160–0.720，P=0.003）。EFS方面，NAIT组1年和2年生存率为96.0%和92.0%，较NACT组的88.0%和77.7%提升显著（HR=0.438，95%CI 0.276–0.846，P=0.010）（图1）。

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图1. 对比新辅助单纯化疗和新辅助免疫治疗患者EFS（A）和OS（B）生存曲线

2、亚组分析揭示关键获益人群

性别差异：男性患者从NAIT中获益更显著（OS HR=0.37，P=0.016），而女性患者因样本量较小（新辅助免疫治疗27例）未达统计学差异。

年龄分层：≥65岁老年患者OS获益显著（HR=0.24，P=0.039），可能与该群体肿瘤免疫微环境特征相关。

吸烟史：非吸烟者EFS改善最明显（HR=0.25，P=0.012），提示吸烟可能削弱免疫治疗效果。

疾病分期：II期患者生存提升最显著（OS HR=0.19，P=0.033），而III期患者虽趋势向好（HR=0.44），但差异未达显著（P=0.067）（图2）。

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图2. OS（A）和EFS（B）亚组分析森林图

3、突破性发现：非pCR患者仍获益

NAIT组pCR率达25.1%（44/175），显著高于NACT组的2.3%（3/133）。更值得注意的是，在未达到pCR的患者中，NAIT组OS和EFS仍显著优于NACT组（OS HR=0.41，P=0.012；EFS HR=0.49，P=0.019）。例如，NAIT组非pCR患者的2年OS率为93.8%，而NACT组仅为80.6%。这一发现提示，免疫治疗可能通过激活长期免疫记忆，持续抑制残留肿瘤细胞。然而，对于未达到MPR的患者，NAIT组和NACT组的EFS和OS无显著差异（图3）。

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图3. 在未达到pCR（A-B）和未达到MPR（C-D）的患者中对比新辅助单纯化疗和新辅助免疫治疗患者OS（A、C）和EFS（B、D）生存曲线

4、手术安全性无差异

两组患者手术时间（中位137分钟）、术中出血量（20 mL）、术后住院时间（6天）和胸腔引流管留置时间（5天）均无统计学差异。NAIT组胸腔镜手术（VATS）比例更高（48.6% vs 36.8%），可能与免疫治疗诱导的肿瘤退缩相关。然而，NAIT组末次新辅助治疗至手术的时间间隔更长（71 vs 63天，P=0.001）（表2）。

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表2. 对比两组患者手术相关数据

5、不同免疫方案比较

联合化疗（Comb-ICI）：142例患者中，pCR率达28.2%（40例），显著高于免疫单药组（12.1%，4/33）。但两组长期生存无差异（EFS HR=1.12，P=0.320），提示联合方案可能通过快速缩瘤提高手术可行性，而单药免疫更适合特定人群（如PD-L1高表达者）。

复发模式：NAIT组19例复发患者中，肺内转移仅占15.8%（3例），显著低于NACT组的35.9%（14例），提示免疫治疗对微转移灶的潜在清除作用。

结论

这项迄今最大规模的NSCLC新辅助免疫治疗真实世界研究证实，含免疫检查点抑制剂的治疗方案可显著改善患者长期生存，2年总生存率较传统化疗提升10.8个百分点。研究突破性地揭示，即使未达到病理完全缓解，免疫治疗仍能通过持续免疫激活机制带来生存获益，为临床决策提供了重要依据。

研究同时明确了免疫治疗的优势人群：男性、65岁以上老年患者、非吸烟者及II期患者生存改善最显著。联合化疗方案虽提高pCR率，但与单药免疫的长期生存无差异，提示需根据生物标志物（如PD-L1表达）精准选择治疗方案。手术安全性数据的证实，进一步消除了临床对免疫治疗增加围术期风险的顾虑。未来需通过PD-L1检测、液体活检等技术筛选最佳获益人群，推动NSCLC新辅助治疗进入个体化时代。

参考文献

Zhou B, Li L, Zhang F, et al. Real-world long-term outcomes of non-small cell lung cancer patients undergoing neoadjuvant treatment with or without immune checkpoint inhibitors. Chin Med J (Engl). Published online March 19, 2025. doi:10.1097/CM9.0000000000003551。

审批编号：CN-159166

过期日期：2025-08-16

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally