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表观基因组启动子变化预测转移性胃癌免疫检查点抑制治疗的获益

07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，尤其是在亚洲地区，其高发病率和死亡率为重大公共卫生问题。尽管现有的治疗方法包括化疗和靶向治疗，但对于转移性胃癌患者的治疗效果仍不理想。研究表明，免疫检查点抑制治疗（immune checkpoint inhibition，ICI）在多种肿瘤类型中取得了显著进展，尤其是在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌症中表现突出。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（如nivolumab和pembrolizumab）已被批准用于治疗一些晚期癌症。
然而，尽管这些免疫治疗药物在某些类型的胃癌中显示出疗效，许多患者对免疫治疗产生耐药性，导致治疗效果不佳。免疫逃逸机制被认为是耐药的一个重要原因。最近的研究指出，肿瘤细胞能够通过表观遗传机制逃避免疫系统的监视。这些机制包括启动子区域的改变，使得肿瘤细胞能够规避免疫监视，降低免疫系统的识别和攻击能力。

研究者提出，启动子替代利用（Alternate Promoter Utilization，APU）可能是导致胃癌免疫逃逸的一个关键机制。启动子区域的表观遗传变化，特别是启动子替代利用，可能会导致肿瘤细胞表达改变的抗原，从而影响免疫反应的启动和免疫系统的识别。

研究目标和假设

本研究的核心假设是，转移性胃癌中高度利用替代启动子的肿瘤可能对免疫检查点抑制治疗具有耐药性。通过分析两个独立的转移性胃癌患者队列，研究者试图验证启动子替代利用与免疫逃逸之间的关系，并评估其作为免疫治疗预测生物标志物的潜力。

研究的目的是：

确认转移性胃癌中启动子替代利用的普遍性。
探讨启动子替代利用与免疫原性、免疫细胞的活性（如T细胞细胞毒性）以及免疫检查点抑制治疗反应之间的关系。
分析启动子替代利用作为免疫治疗预后标志物的应用价值。

研究方法

临床队列

本研究包括两个临床患者队列：

第一队列：包含24名接受nivolumab或pembrolizumab治疗的转移性胃癌患者。这些患者均为之前接受至少一线化疗失败的晚期胃癌患者。

第二队列：为一个II期临床试验中的患者队列，共37名患者。所有患者均接受了pembrolizumab治疗，并提供了肿瘤活检样本。

研究通过NanoString和RNA-seq技术分析患者肿瘤样本，评估启动子替代利用，并与免疫细胞活性、免疫治疗反应和患者的生存期进行相关性分析。

启动子替代利用的分析

启动子替代利用是指肿瘤细胞通过选择性使用不同的启动子位点来改变基因的转录模式，从而产生不同的蛋白质异构体。研究者通过对多个已知启动子区域的表观遗传修饰进行评估，使用NanoString平台对80个与启动子替代利用相关的基因进行定量检测。通过分析基因表达的变化，研究者得出了每个肿瘤样本的启动子替代利用得分。

免疫相关标志物的分析

研究还测定了免疫相关基因的表达水平，如CD8A、GZMA和PRF1，这些基因是T细胞细胞毒性活性的标志物。通过比较APlow和APhigh组的免疫标志物表达水平，研究者评估了启动子替代利用对免疫反应的影响。

研究结果

启动子替代利用与免疫反应

在第一队列的24名患者中，8名（33%）患者的肿瘤表现出高水平的启动子替代利用（APhigh）。这些APhigh肿瘤的T细胞细胞毒活性较低，表明启动子替代利用与免疫逃逸之间存在负相关关系。具体来说，APhigh组的T细胞标志物（如CD8A、GZMA、PRF1）的表达显著低于APlow组，表明免疫系统在APhigh肿瘤中无法有效激活。

在免疫治疗反应方面，APhigh组的反应率仅为8%，远低于APlow组的42%（P=0.03）。此外，APhigh组的中位无进展生存期（PFS）为55天，而APlow组为180天（P=0.0076），进一步证明了启动子替代利用与免疫治疗的疗效之间的密切关系。

启动子替代利用作为免疫治疗反应的预测因子

在第二队列的37名患者中，研究者发现启动子替代利用得分较高的APhigh组与较低的T细胞细胞毒活性和较差的治疗反应相关。具体而言，APhigh组的客观反应率（ORR）为7.7%，而APlow组则高达42.6%。这些结果表明，高启动子替代利用可能是一个负向预测因子，提示该类肿瘤对免疫治疗的耐药性较强。

治疗后启动子替代利用的变化

研究还通过对8例患者的治疗前后活检样本进行比较，观察了免疫治疗后启动子替代利用的变化。研究发现，在治疗反应良好的患者中，启动子替代利用得分明显增加，而在治疗无效的患者中，得分则下降。这些发现进一步支持了启动子替代利用在免疫治疗中的作用，提示其可能参与肿瘤对治疗压力的适应性演化。

研究结论

本研究结果表明，启动子替代利用在转移性胃癌中广泛存在，并且它可能通过表观遗传免疫编辑机制影响肿瘤的免疫原性。研究发现，高启动子替代利用与较差的免疫反应、较低的治疗反应率以及较短的生存期密切相关。尤其是在CIN/GS亚型的胃癌中，启动子替代利用可能是一个新的免疫逃逸机制，提示这些患者对免疫检查点抑制治疗的耐药性。

值得注意的是，启动子替代利用并不与常见的临床病理学预后因素（如年龄、性别、病理亚型）相关，也不与免疫检查点标志物如PD-L1表达水平或肿瘤突变负荷相关。这表明启动子替代利用是一种独立的机制，能够预测免疫治疗的效果。因此，它可能成为一种新的负向预测生物标志物，有助于精准选择合适的患者接受免疫治疗。

启动子替代利用作为转移性胃癌免疫治疗反应的负向预测标志物，具有重要的临床意义。该研究为免疫检查点抑制治疗提供了新的思路，尤其是在那些对免疫治疗耐药的患者群体中，可能通过启动子替代利用来识别不适合继续免疫治疗的患者。尽管目前的研究样本较小，但这一发现为未来的临床应用提供了宝贵的基础，未来可能需要通过大规模的临床验证来进一步确认其在胃癌免疫治疗中的应用价值。

参考文献

Sundar, R., Huang, K. K., Qamra, A., Kim, K. M., Kim, S. T., Kang, W. K., Tan, A. L. K., Lee, J., & Tan, P. (2019). Epigenomic promoter alterations predict for benefit from immune checkpoint inhibition in metastatic gastric cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 30(3), 424–430. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy550

审批编号：CN-160530 有效期：2026-05-31

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Sally