胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球致死率较高的癌症之一，特别是在东亚地区，胃癌的发病率和死亡率较为严重。尽管近年来治疗方法不断发展，但胃癌的转移，尤其是腹膜转移（Peritoneal Metastasis, PM），依然是导致患者预后不良的重要原因之一。腹膜转移在胃癌患者中的发生频率较高，且与较差的生存期相关，因此深入理解腹膜转移的分子机制，尤其是其与上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）之间的关系，对于提高胃癌治疗效果具有重要意义。
脂质代谢在肿瘤细胞的增殖、迁移和转移中扮演着重要角色，而载脂蛋白C-II（Apolipoprotein C-II, APOC2）作为脂肪代谢的关键调节因子之一，在胃癌腹膜转移中的作用尚未明确。本研究旨在探讨APOC2如何通过PI3K/AKT/mTOR信号通路调节EMT，从而促进胃癌腹膜转移的机制，并验证APOC2在胃癌转移中的潜在治疗靶点作用。
2.研究方法
2.1 临床样本收集
本研究使用了来自南京鼓楼医院的胃癌患者手术切除的组织样本，包括原发性胃癌组织和腹膜转移组织。研究通过质谱分析技术，比较了这两种组织中的蛋白表达差异，从而筛选出可能与胃癌腹膜转移相关的标志物。
2.2 蛋白质组学分析
采用串联质谱（LC-MS/MS）技术对胃癌和腹膜转移组织中的不同表达蛋白（DEPs）进行筛选和定量分析。研究发现，APOC2在腹膜转移组织中表达显著升高，提示APOC2可能在胃癌腹膜转移中发挥重要作用。
2.3 APOC2干扰实验
为了进一步验证APOC2在胃癌中的功能，研究者通过RNA干扰技术（siRNA）沉默APOC2基因表达，分析其对胃癌细胞迁移、侵袭、增殖等生物学特性的影响。结果表明，APOC2沉默显著抑制了胃癌细胞的迁移和侵袭能力。
2.4 PI3K/AKT/mTOR信号通路分析
为了探讨APOC2的作用机制，研究者使用Western blot技术分析了PI3K、AKT和mTOR信号通路中的关键蛋白的磷酸化状态。研究发现，APOC2通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进了胃癌细胞的EMT和转移。
2.5 动物实验
研究还通过建立小鼠腹膜转移模型，验证了APOC2在体内促进胃癌腹膜转移的作用。实验结果表明，APOC2过表达的小鼠模型显示出更多的腹膜转移结节，而APOC2敲除则显著抑制了腹膜转移的发生。
3.研究结果
3.1 APOC2在胃癌腹膜转移中的高表达
通过蛋白质组学分析（LC-MS/MS）对胃癌（GC）和腹膜转移（PM）组织进行比较，研究者发现APOC2在腹膜转移组织中的表达显著高于原发性胃癌组织。此外，APOC2的高表达与胃癌患者较差的预后相关，特别是在胃癌的TNM分期、淋巴结转移和T分期等方面，均表现出显著的相关性。这表明APOC2不仅与胃癌转移密切相关，还可能作为胃癌腹膜转移的生物标志物。
进一步通过免疫组化（IHC）和Western blotting分析，研究者验证了APOC2在不同胃癌细胞系中的表达情况，结果表明APOC2在胃癌细胞中高表达，且其在腹膜转移组织中的表达水平高于原发性肿瘤组织。这些实验结果一致支持了APOC2在胃癌腹膜转移中可能发挥着重要作用。
3.2 APOC2促进胃癌细胞的生物学行为
为进一步验证APOC2对胃癌细胞的影响，研究者通过RNA干扰技术（siRNA）沉默APOC2基因，在AGS和BGC-823细胞系中实现了APOC2的敲低。敲低APOC2后，细胞的迁移、侵袭、克隆形成和抗凋亡能力均显著降低。这表明APOC2对胃癌细胞的增殖和转移具有促进作用。
此外，通过细胞迁移和侵袭实验，研究发现APOC2敲低显著减弱了胃癌细胞的迁移和侵袭能力，而APOC2过表达则显著增强了这些能力。这些结果表明，APOC2能够促进胃癌细胞的EMT（上皮-间质转化），从而增强其迁移和侵袭能力。
3.3 APOC2通过PI3K/AKT/mTOR信号通路促进EMT
在机制研究方面，研究者发现APOC2通过PI3K/AKT/mTOR信号通路在胃癌细胞中调控EMT。Western blotting结果显示，APOC2过表达显著增强了PI3K、AKT和mTOR的磷酸化水平，同时上调了N-cadherin、Vimentin、Snail、Slug等EMT相关标志物，抑制了E-cadherin的表达。相反，敲低APOC2则抑制了PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，导致EMT的抑制。这一发现揭示了APOC2通过PI3K/AKT/mTOR信号通路调节胃癌细胞的EMT过程，从而促进胃癌的转移和侵袭。
3.4 APOC2与CD36的相互作用
进一步的实验通过共免疫沉淀（Co-IP）和生物层干涉（BLI）分析发现，APOC2与CD36直接相互作用，并通过这种相互作用共同激活PI3K/AKT/mTOR信号通路。CD36作为脂肪酸转运蛋白，在脂质代谢和EMT过程中扮演着关键角色。研究者发现，APOC2通过与CD36的相互作用促进PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，从而增强胃癌细胞的迁移、侵袭和EMT能力。
3.5 APOC2/CD36轴在胃癌腹膜转移中的作用
在体内小鼠模型中，研究者通过注射不同处理的胃癌细胞（如APOC2过表达组、CD36过表达组、APOC2/CD36双过表达组）到裸鼠腹膜中，进一步验证了APOC2/CD36轴在胃癌腹膜转移中的作用。结果显示，APOC2和CD36的联合过表达显著促进了小鼠腹膜转移结节的形成，而单独敲低APOC2或CD36则显著抑制了转移结节的形成。这表明，APOC2和CD36的相互作用通过PI3K/AKT/mTOR信号通路共同促进了胃癌的腹膜转移。
4.研究结论与临床意义
本研究通过综合蛋白质组学、转录组学分析及细胞和动物实验，揭示了APOC2在胃癌腹膜转移中的重要作用。研究发现，APOC2通过与CD36相互作用，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，调节胃癌细胞的EMT过程，促进胃癌的腹膜转移。这一发现不仅为胃癌的转移机制提供了新的见解，也为胃癌的诊断和治疗提供了新的思路和潜在靶点。
具体而言，APOC2的高表达不仅是胃癌腹膜转移的重要推动因素，还与患者的临床预后密切相关。通过靶向APOC2或CD36，有望抑制胃癌的腹膜转移，改善患者的生存预后。此外，APOC2作为一种脂质代谢相关的分子，其在胃癌中的作用为我们提供了新的思考方向，特别是在调节肿瘤细胞代谢与转移的关系上。
在临床实践中，APOC2可能成为胃癌腹膜转移的潜在生物标志物，能够帮助临床医生判断患者的预后和转移风险。而针对APOC2/CD36轴的靶向治疗，可能为胃癌患者提供一种新的治疗策略，尤其是对于腹膜转移的治疗，将有助于提高胃癌患者的生存率和生活质量。
尽管本研究揭示了APOC2在胃癌腹膜转移中的关键作用，但仍然有许多问题需要进一步探讨。未来的研究可以进一步探索APOC2在其他类型癌症中的作用，尤其是在肿瘤微环境中的作用。此外，开发针对APOC2/CD36信号通路的小分子抑制剂，将有助于推动这一领域的临床应用。
Wang, C., Yang, Z., Xu, E., Shen, X., Wang, X., Li, Z., Yu, H., Chen, K., Hu, Q., Xia, X., Liu, S., & Guan, W. (2021). Apolipoprotein C-II induces EMT to promote gastric cancer peritoneal metastasis via PI3K/AKT/mTOR pathway. Clinical and translational medicine, 11(8), e522. https://doi.org/10.1002/ctm2.522
审批编号：CN-160533 有效期：2026-05-31
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