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中性粒细胞外陷阱促进胃癌中的血管生成

07月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，尤其在东亚地区，其发病率和死亡率居高不下。胃癌的生物学特性复杂，治疗效果不尽如人意，主要原因之一就是肿瘤的高度异质性和其对现有治疗手段的耐药性。血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节，肿瘤细胞通过促进血管生成，能够获得更多的氧气和营养，进而支持肿瘤的快速增殖。然而，尽管抗血管生成的疗法（如抗VEGF治疗）已被广泛应用于癌症治疗中，但由于耐药性问题，临床效果往往受到限制。因此，寻找新的靶点以抑制肿瘤的血管生成，成为胃癌治疗中的一个重要研究方向。
在肿瘤微环境中，免疫细胞的作用不容忽视，特别是中性粒细胞。中性粒细胞不仅是机体免疫系统的前沿细胞，近年来的研究表明，它们在肿瘤的发生、进展及转移过程中扮演着越来越重要的角色。中性粒细胞外陷阱（NETs）是中性粒细胞在应对病原刺激时释放的一种特殊结构。NETs具有捕捉病原、促进局部免疫反应的功能，但最新的研究表明，NETs不仅与感染和免疫反应有关，它们还参与了肿瘤的进展，尤其是通过促进肿瘤血管生成。
本文通过研究NETs在胃癌中的作用，探讨了其在促进血管生成方面的潜力，揭示了它们如何通过影响肿瘤微环境来促进胃癌的生长和转移。

中性粒细胞外陷阱（NETs）与胃癌血管生成

胃癌的生长和转移过程需要新血管的形成，而血管生成通常由肿瘤细胞分泌的促血管生成因子调节。研究表明，NETs通过直接作用于内皮细胞，促进其增殖、迁移以及管腔形成，从而促进肿瘤血管的生成。在胃癌中，NETs不仅为肿瘤细胞提供了一种免疫逃逸的方式，还通过改变肿瘤微环境的血管结构，间接支持了肿瘤的进一步扩展。

在本研究中，作者发现，胃癌患者的组织中，NETs的沉积与肿瘤的血管密度呈显著正相关。通过多重免疫组化染色，研究人员观察到胃癌组织中存在大量的NETs沉积，这些NETs标记物（如MYPO-DNA和cit-H3-DNA）的表达在III期胃癌患者中尤为显著。通过免疫组化染色观察，作者还发现胃癌组织中的微血管密度显著高于临近的癌旁组织，这一结果提示NETs可能通过促进血管生成增强肿瘤的血液供应，推动其生长。

NETs对内皮细胞的作用

内皮细胞是血管生成的关键细胞，其增殖、迁移和管腔形成是血管生成的基本过程。通过对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的研究，研究人员发现NETs能够显著促进内皮细胞的增殖和迁移，尤其是在适当的NET浓度下（如0.4 μg/mL）。这一作用并非单纯的促生长，而是通过下调内皮细胞的紧密连接蛋白（如ZO-1和VE-cadherin）的表达，增加了内皮细胞间的空隙，促进了内皮细胞的迁移和血管管腔的形成。

这一实验结果表明，NETs通过其结构成分和受体的作用，直接影响内皮细胞的生物学功能，进而促进血管生成。特别是当NETs的浓度为0.4 μg/mL时，内皮细胞的增殖和迁移显著增强，而这些效应可通过DNase I抑制NETs的形成得到逆转。DNase I作为NETs抑制剂，在本研究中显著降低了内皮细胞的增殖和迁移能力，进一步证明了NETs在胃癌血管生成中的作用。

CCDC25：NET-DNA受体的作用

通过蛋白质组学分析，研究人员发现内皮细胞表面表达了NET-DNA受体CCDC25。CCDC25的作用不仅限于NETs的识别和结合，还在内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成中发挥了重要作用。通过免疫荧光染色，研究人员进一步证实，CCDC25在NETs刺激下由细胞膜转移到细胞质，这一变化可能是NETs促进内皮细胞功能的关键机制。

CCDC25作为NET-DNA的受体，其在胃癌组织中的高表达与中性粒细胞浸润呈正相关。生物信息学分析还表明，CCDC25的高表达与胃癌患者的预后不良密切相关，这为未来靶向CCDC25的治疗提供了理论依据。通过靶向抑制CCDC25的功能，可能有效抑制NETs对胃癌血管生成的促进作用，进而减缓胃癌的生长和转移。

NETs与胃癌血管生成的机制

在本研究中，研究人员进一步探讨了NETs在胃癌血管生成中的机制。NETs通过激活AKT/mTOR信号通路促进内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成。在这一过程中，AKT和mTOR的磷酸化水平显著上升，这表明AKT/mTOR通路在NETs促进血管生成中的关键作用。通过使用DNase I抑制NETs，研究人员发现，DNase I能够有效降低AKT/mTOR通路的激活，抑制内皮细胞的增殖和迁移。
此外，实验还表明，NETs促进内皮细胞分泌ANGPT2（血管生成素2），这一因子在胃癌血管生成过程中发挥了重要作用。研究人员发现，NETs刺激下的内皮细胞分泌的ANGPT2水平显著高于对照组，而DNase I处理能够抑制这一现象。通过进一步的生物信息学分析，发现ANGPT2的高表达与胃癌的不良预后密切相关，且与中性粒细胞的浸润程度呈正相关，这为将ANGPT2作为潜在的治疗靶点提供了新的思路。

结论

综上所述，本研究揭示了中性粒细胞外陷阱（NETs）在胃癌中的重要作用，尤其是在促进血管生成方面的功能。NETs通过其受体CCDC25与内皮细胞相互作用，激活AKT/mTOR信号通路，促进内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，进而促进胃癌的血管生成和肿瘤生长。此外，NETs通过促进ANGPT2的分泌，进一步推动血管生成的过程。靶向NETs或其受体CCDC25可能为胃癌治疗提供新的策略，有望克服抗血管生成治疗中的耐药性问题，改善患者预后。

本研究的发现为胃癌治疗提供了新的视角，也为抗血管生成治疗的创新提供了潜在的靶点，特别是在现有治疗面临耐药性挑战的背景下，NETs作为新的治疗靶点可能具有广阔的前景。

参考文献

Yang, S., Sun, B., Li, J., Li, N., Zhang, A., Zhang, X., Yang, H., & Zou, X. (2023). Neutrophil extracellular traps promote angiogenesis in gastric cancer. Cell communication and signaling : CCS, 21(1), 176. https://doi.org/10.1186/s12964-023-01196-z

审批编号：CN-160198 有效期：2026-05-27

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Lucy