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【35under35】陈春基医生：CheckMate577结果解读

06月26日

作者：陈春基

医院：上海市胸科医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

陈春基

上海市胸科医院

科研方面：硕博期间主要从肺癌的基础和临床研究。熟悉TCGA以及GEO等常见公共数据库的使用，并能够熟练运用R语言进行生信分析和数据挖掘；同时熟练掌握qRT-PCR，Western Blot，流式细胞技术，Elisa等常用基础研究实验方法。
目前以第一/共同第一作者身份发表SCI论文12篇。
临床能力方面：熟悉掌握了肺癌、食管癌以及纵隔肿瘤的常规临床诊疗思维和围术期治疗原则，熟悉常规肺叶肺段的解剖结构，立志从事胸外科工作！

ASCO 解读文献

Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer
(EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT): First results of overall survival (OS) from CheckMate 577.

摘要

研究背景

全球III期CheckMate 577研究 (NCT02743494) 的分析显示，在接受新辅助放化疗和手术治疗后，病理证实仍有残留病变的食管癌/胃食管交界处(EC/GEJC)癌患者中，nivolumab辅助治疗较安慰剂在中位随访时间24.4个月时，显示出统计学上显著且具有临床意义的无病生存期(DFS)改善，同时具有良好的安全性。我们报告了经分级检验的次要终点OS的最终分析结果以及DFS的长期随访结果。

研究方法

接受新辅助放化疗且有残留病理病变的II/III期食管癌/胃食管交界处癌成年患者，按2:1的比例随机分配接受nivolumab 240 mg或安慰剂，每2周一次，共16周；之后接受nivolumab 480 mg或安慰剂，每4周一次。最长治疗时间为1年。主要终点是无病生存期 (DFS)。总生存期 (OS) 是次要终点，探索性终点包括安全性、无远处转移生存期 (DMFS) 和后续全身治疗的无进展生存期 (PFS2)。

研究结果

794 名患者随机分组（nivolumab组，n = 532；安慰剂组，n = 262）。中位随访时间为 78.3 个月（范围：60.1-96.6 个月），辅助治疗nivolumab组继续显示出优于安慰剂的 DFS 获益（HR 0.76 [95% CI 0.63-0.91]）。nivolumab组的中位 OS 在数值上优于安慰剂组（51.7 个月 vs 35.3 个月），但差异无统计学意义（HR 0.85 [95.87% CI 0.70-1.04]；P = 0.1064）。 nivolumab 组和安慰剂组3 年和 5 年 OS 率分别为 57% vs 50% 和 46% vs 41%。OS 亚组分析结果将公布。nivolumab 组 DMFS 较安慰剂组维持了临床显著改善。PFS2 方面，nivolumab 组优于安慰剂组 (HR 0.81 [95% CI 0.67–0.98])。nivolumab 组 46% 的患者接受了后续治疗，而安慰剂组为 60%；nivolumab 组 5% 的患者接受了后续免疫治疗，而安慰剂组为 15%。未发现新的安全性事件。

研究结论

对于接受新辅助放化疗后手术治疗的食管癌/胃食管交界处癌 (EC/GEJC)癌, 并残留病理病变的患者，辅助治疗 nivolumab 显示出持续的长期 DFS 获益，并且 OS 较安慰剂组有数值改善。辅助治疗 nivolumab 的安全性在长期随访中仍然保持良好耐受性。这些结果进一步支持在该患者群体中使用辅助治疗 nivolumab。

解读

尽管 CheckMate 577 达到了其主要终点——无病生存期 (DFS)，但其未能展现出统计学上显著的总生存期 (OS) 获益，是大家最为关注和争论的点。选手基于ASCO披露的摘要数据进行了解读：

CheckMate 577 以 DFS 作为主要终点，并以此作为检验功效；OS 是经过层级检验的次要终点。最终分析时，观察到的 OS P 值 (P = 0.1064) 未超过预先设定的统计学显著性界限（中位 OS 51.7 个月 vs. 35.3 个月；HR 0.85；95.87% CI 0.70-1.04）我认为以下几个因素可能对此有所影响：

1.事件数量不足：即使中位随访时间为 78.3 个月，OS 事件数量可能仍过低，无法以足够的检验效力检测到观察到的微小数值差异（3 年和 5 年 OS 率分别为 57% 和 46% vs. 50% 和 41%）；

2. 疾病进展后治疗的影响：安慰剂组中相当一部分患者在复发后接受了后续抗 PD-1/PD-L1 治疗，从而“追赶”了总生存期。相比之下，nivolumab 组中需要进一步免疫治疗（良好 DFS 的标志）的患者数量较少，这反而缩小了 OS 差距；有效的二线和三线方案（nivolumab 组 46% 的患者接受了后续治疗，而安慰剂组为 60%；nivolumab 组 5% 的患者接受了后续免疫治疗，而安慰剂组为 15%）的可用性可能会削弱辅助治疗带来的任何早期OS优势。这是辅助免疫治疗试验在有多种有效后续治疗方案的癌症中公认的局限性。

3. 终点替代和获益时机：DFS ≠ OS，尽管 DFS 通常被用作 OS 的替代指标，但 DFS 的改善并不总是转化为 OS 的提升——尤其是在后续治疗有效的情况下。EC/GEJC 的真实世界分析表明，DFS 与 OS 并不完全相关，尤其是在随访模式和复发后治疗差异很大的试验中。

4.免疫治疗的拖尾效应：免疫治疗相关生存曲线分离可能晚于化疗或靶向治疗曲线。在最终 OS 读数时，可能需要更长时间的随访才能捕捉到统计学上显著的差异。

5. 患者和肿瘤异质性：食管鳞状细胞癌 (ESCC) 和腺癌 (EAC) 对 PD-1 阻断的反应可能不同。亚组分析提示 EAC 的 OS 获益较小 (HR: 0.92, 95%CI: 0.73-1.15)，低于 ESCC (HR: 0.72, 95%CI: 0.51-1.03)，从而稀释了整体效应。同时亚组分析结果显示，CPS和TPS亚组分析结果的矛盾；TPS<1%的患者，OS获益显著，而CPS≥1%的患者获益更显著。我认为TPS的差异可能还是源于病理类型的差异，鳞癌和腺癌PD-L1的表达对于预测PD-1抑制剂的效能存在差别，同时CPS的亚组分析结果也提示我们，相较于TPS，CPS也许是一个更佳的疗效预测指标。

6.竞争风险与安全性：非癌症死亡率和合并症：接受食管癌/胃食管交界处 (EC/GEJC) 切除术的患者通常伴有严重的合并症（例如心肺疾病），这些合并症会导致非癌症死亡，从而降低了归因于肿瘤进展的事件比例；治疗相关毒性：尽管安全性尚可控（3-4 级 TRAE 发生率分别为 14% 和 7%），但任何增加的毒性如果导致治疗终止或严重的远期反应，都可能影响总生存期；肿瘤特异性的OS结果也许可以回答这个问题。

同时选手也针对中国医生最为关注的鳞癌亚组人群进行了分析，相比较于5010研究 Non-pCR组的生存数据，CheckMate577鳞癌亚组在第一年的复发生存率高达38% (1y DFS: 62%), 而5010 Non-pCR第一年复发生存率仅20% (1y DFS :80%)；由于CM577加了辅助免疫，因此相较于5010 Non-pCR组，第二年的复发幅度显著下降（5010 Non-pCR： 1y DFS :80%→2y DFS :65%；CM577 Nivo：1y DFS :62%→2y DFS :57% ）；由于两个研究入组患者均为临床Ⅱ、Ⅲ期患者，假设具备可比性的情况下，CheckMate577整体手术效果理论上更差，但由于CheckMate577未能揭露入组患者手术的相关质控情况（包括术式，围术期并发症，淋巴结清扫情况等），我们无法对这部分结果进行解读，选手想要强调的是，围术期的药物治疗虽然很重要，但是对于手术的质控，仍然是整个综合治疗的关键步骤！

CM577鳞癌组DFS与5010nCRT组对比

指导老师点评

李志刚，郭旭峰导师点评：

选手全面深入、系统性地梳理了影响OS结果的六大关键因素（事件数不足、后续治疗干扰、终点替代、免疫拖尾效应、肿瘤异质性、竞争风险），覆盖了统计学、临床实践和生物学层面，分析透彻。同时解读紧密结合试验数据（HR、CI、生存率、亚组分析结果）和临床背景（后续治疗影响、合并症），以数据为支撑，论证有据。

对鳞癌亚组与5010研究的对比分析敏锐，指出了手术质控这一常被忽视的关键点，体现了批判性思维。聚焦临床关切，特别针对中国医生关注的鳞癌人群进行深入对比，提升了解读的临床相关性。

但选手对于跨研究的横向比较需谨慎，在指出577鳞癌组结果逊于5010时，需更强调不同研究人群、手术时代/标准、背景治疗等差异带来的比较局限性，结论需更更加委婉。

总体而言，选手的解读专业、全面且富有洞察力，成功解析了OS阴性的复杂原因，并强调了手术质量这一核心要素，是非常优秀的学术分析。

【温馨提示】：如果您觉得陈春基医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

1.Nakamura K, Kato K, Igaki H, et al. Three-arm phase III trial comparing cisplatin plus 5-FU (CF) versus docetaxel, cisplatin plus 5-FU (DCF) versus radiotherapy with CF (CF-RT) as preoperative therapy for locally advanced esophageal cancer (JCOG1109, NExT study). Jpn J Clin Oncol 2013; 43(7): 752-5.
2. Kato K, Machida R, Ito Y, et al. Doublet chemotherapy, triplet chemotherapy, or doublet chemotherapy combined with radiotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced oesophageal cancer (JCOG1109 NExT): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England) 2024; 404(10447): 55-66.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长