治疗背景及现状
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌病理类型，约占85%，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC中最常见的驱动突变。EGFR-TKI的引入改变了晚期EGFR突变NSCLC患者的治疗模式。基于3期试验的阳性数据[1-5]，第三代EGFR-TKIs已被批准用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗。然而三代EGFR-TKI治疗后耐药机制复杂[6]，给临床治疗带来诸多挑战。三代EGFR-TKIs耐药后线治疗方案多年来以含铂化疗及其联合方案为主，患者生存获益有限，中位PFS仅3.4个月[7]，因此三代EGFR-TKI耐药的机制及其临床应对策略是目前治疗研究领域的热点之一。
2025国内外指南进行更新，包括埃万妥单抗联合方案在内的多种新型治疗被推荐用于EGFR-TKI经治NSCLC患者治疗[8]。
埃万妥单抗联合含铂双药化疗（ACP方案）已在2025年4月22日被我国国家药品监督管理局批准用于EGFR TKI经治后局部晚期或转移性NSCLC治疗。2025 CSCO NSCLC指南新增ACP方案作为EGFR突变晚期NSCLC后线治疗（Ⅱ级推荐）。2025 V3版NSCLC NCCN指南将ACP方案优先推荐用于经奥希替尼治疗进展后治疗。埃万妥单抗是一种胞外靶向EGFR和MET的双特异性抗体，通过EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药双重机制克服奥希替尼耐药，触发免疫细胞趋化活性和受体降解；化疗介导的肿瘤细胞死亡可能会增强免疫细胞介导活性。ACP方案是首个针对三代TKI治疗进展后的靶向方案，其被获批及被指南推荐均基于III期MARIPOSA-2研究的积极结果。
MARIPOSA-2研究结果显示[9]，ACP方案治疗奥希替尼单药治疗期间或之后进展的EGFR敏感突变NSCLC的中位PFS分别为6.3个月，降低疾病进展和死亡风险52%；颅内中位PFS长达12.5个月，降低颅内进展和死亡风险45%；亚洲人群获益更显著，研究者评估的中位PFS为10.3个月，降低疾病进展和死亡风险61%；ORR为化疗组2倍左右（64% vs 36%）；中位随访时间从8.7个月延长到18.1个月[10]，ACP方案OS获益更加明显，HR值由0.77降为0.73，ACP方案相较化疗组的18个月OS率分别为50%和40%；ACP方案安全性可控，输液反应（IRR）、静脉血栓栓塞症、皮疹可以通过预防性给药进行管理，另外埃万妥单抗皮下注射剂在申报上市中，PALOMA-2和PALOMA-3研究数据显示，埃万妥单抗皮下注射剂可显著提高给药便利性并显著降低IRR发生率[11, 12]。
2025 ASCO EGFR突变晚期NSCLC后线治疗新进展
3代EGFR-TKI联合MET抑制剂：
SAVANNAH是一项全球随机II期临床研究，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼一线治疗进展后，伴MET扩增和/或过表达NSCLC患者的疗效和安全性，本次ASCO年会更新了其疗效和CNS亚组分析结果[13]。该研究经过了多次试验方案的更改，目前第7版方案纳入奥希替尼一线治疗进展后的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，中心评估的MET 过表达（IHC3+/≥90% ）或扩增（FISH10+）。结果显示，BICR评估赛沃替尼联合奥希替尼ORR为58%，PFS达8.3个月，确认的CNS ORR为43%；≥3级AE为57%，最常见AE是外周水肿(58%)、恶心(45%)和腹泻(33%)。
SACHI是一项随机、开放标签的Ⅲ期研究，纳入中国68家中心的不可切除或转移性NSCLC患者，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI 1L经治后伴MET扩增的NSCLC患者疗效和安全性，主要终点为研究者评估的PFS。结果显示[14]，研究者评估ITT人群赛沃替尼联合奥希替尼组PFS达8.2个月，其中1/2代TKI经治人群PFS为9.8个月，3代TKI经治人群PFS为6.9个月，ITT人群赛沃替尼联合奥希替尼组ORR达58%，无非预期毒性。
KYLIN-1是一项开放标签，多中心的Ib/II期研究，评估了伯瑞替尼联合PLB1004治疗EGFR TKI耐药后伴MET扩增或过表达的EGFR突变NSCLC患者的疗效与安全性[15]。研究纳入了经EGFR-TKI治疗后发生进展的MET扩增或过表达的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示，确认的ORR为50%（全部为PR），中位PFS为9.9个月；亚组分析显示，经NGS检测（无论FISH检测情况）伴MET扩增患者的ORR为53.2%；伴脑转移患者的ORR为42.1%，中位PFS 9.5个月。
4代EGFR-TKI单药：
JIN-A02是J INTS BIO在研的一种新型口服第4代EGFR-TKI靶向药物，可以选择性和可逆性地与EGFR突变结合，尤其是导致奥希替尼治疗产生耐药性的C797S突变。临床1/2期研究显示[16]：JIN-A02耐受性良好，在三代EGFR TKI耐药患者中展现出初步的抗肿瘤活性。
WSD0922-FU片是一种口服、CNS渗透、ATP非竞争性、可逆性EGFR抑制剂。今年ASCO大会上公布了其一项正在进行的1/2期、开放标签的多中心试验-WSD0922-102研究（NCT06631989）[17]，此研究评估WSD0922-FU单药治疗中国EGFR C797Sm+晚期NSCLC患者的有效性和安全性。
抗体偶联药物（ADC）：
Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)是采用DXd-ADC技术开发的靶向HER3的ADC。HERTHENA-Lung02是一项随机化、开放标签、全球多中心III期研究，评估了HER3-DXd与含铂化疗在三代EGFR TKI治疗失败的非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，主要终点为BICR评估的PFS，次要终点包括OS等。结果显示[18]，BICR评估的中位PFS为5.8个月（对照组为5.4个月，HR=0.77, P=0.011），达到了主要终点；OS数据尚不成熟，第三次OS期中分析结果显示，HER3-DXd为16个月，对照组为15.9个月，OS曲线存在多次交叉；主要不良反应为血液学毒性及胃肠道反应，其中≥3级AE发生率为72.8%，血小板下降AE为30%；间质性肺炎发生率为5.2%。基于此数据，默沙东/第一三共宣布撤回Patritumab deruxtecan的生物制品许可申请。
TROP-ADC芦康沙妥珠单抗已在今年3月份获得我国国家药品监督管理局批准，用于经EGFR TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。该适应症获批是基于OptiTROP-Lung03关键性注册研究，这是一项在中国开展的多中心、随机、对照、开放性研究，此研究比较了芦康沙妥珠单抗和多西他赛治疗EGFR-TKI和含铂化疗失败后的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，该研究结果在今年的ASCO上进行了公布。结果显示[19]，主要终点ORR为45.1% vs 15.6%，P=0.0004, 芦康沙妥珠单抗组显著优于多西他赛组；芦康沙妥珠单抗和多西他赛的中位PFS分别为6.9个月和2.8个月。
总结
第三代EGFR-TKI是目前EGFR突变晚期NSCLC患者标准一线优选，其一线治疗进展后耐药机制复杂，及时明确耐药机制有助于后续临床决策的制定和新型策略的开发，期待未来更多策略助力第三代EGFR-TKI耐药后的治疗和探索，以进一步延长EGFR突变晚期NSCLC患者生存。随着未来更多的新药和新疗法问世，将为患者带来更多新的希望，也为临床实践提供重要的指导。
[1] Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: a randomized phase III trial of aumolertinib versus gefitinib as first-line therapy for locally advanced or MetastaticNon-small-cell lung cancer with EGFR exon 19 deletion or L858R mutations. J Clin Oncol. 2022;40(27):3162–3171.
[2] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomized phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019–1028.
[3] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125.
[4] Lu S, Zhou J, Jian H, et al. Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2023;11(10):905–915.
[5] Cho BC, Ahn MJ, Kang JH, et al. Lazertinib versus gefitinib as firstline treatment in patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: results from LASER301. J Clin Oncol.
2023;41(26):4208–4217
[6] Qing Zhou, Hongyun Zhao, Shun Lu, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac, 2025, 53: 0.
[7] Girard, et al. Poster at 2022 WCLC Congress. Abstract #2302.
[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2025年版).
[9] Passaro A, et al. Ann Oncol. 2024;35(1):77-90. Jin-Yuan Shih, et al. ESMO Asia. 2023. LBA11.
[10] Passaro A, et al. Ann Oncol. 2024;35(1):77-90. Sanjay Popat, et al. ESMO 2024. LBA54.
[11] Sun Min Lim et al..2024 ASCO LBA 8612.
[12] Natasha B. Leighl, et al. 2024 ASCO. Oral LBA8505.
[13] Shun Lu, et al. 2025 ASCO, LBA8505.
[14] Benjamin Levy, et al. 2025 ASCO, Abstract 8513.
[15] Fei Zhou, et al. ASCO 2025, Abstract 8632.
[16] Sun Min Lim, et al. ASCO 2025, TPS8650.
[17] Wei Zhong, et al. ASCO 2025, Abstract TPS8661.
[18] Tony Mok, et al. ASCO 2025, Abstract 8506.
[19] Li Zhang, et al. ASCO 2025, Oral 8507.
*截至发布日期
CRC Code: EM-185253
Approved Date:：2025.06.20
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