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从实验室到临床，肿瘤类器官如何成为精准治疗的“活体地图”

07月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤类器官，作为患者来源的肿瘤细胞三维培养物，正在肿瘤精准治疗领域展现出巨大潜力。它们能够保留原始肿瘤的多组学特征，并预测患者对治疗的反应。近期，荷兰学者团队在Trends Cancer期刊发表综述，探讨了肿瘤类器官在肿瘤研究和精准治疗中的当前进展、面临的挑战以及未来方向。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

肿瘤类器官：精准治疗的新兴工具

肿瘤治疗的范式正在从以肿瘤类型为中心向个体患者为中心转变，这得益于分子诊断技术的进步和新型抗癌疗法的开发。精准治疗，即根据患者个体及肿瘤的细胞和分子特征提供个体化癌症治疗，已明显改善了癌症患者的临床结局。然而，某些肿瘤亚型当前尚无有效的治疗策略，且抗癌治疗的耐药性仍是一个挑战。肿瘤类器官的出现为克服这些挑战提供了新的途径。

肿瘤类器官（Tumoroids）是通过在含有细胞外基质提取物和特定生长因子的三维环境中培养患者来源的肿瘤细胞而形成的。它们可以由成人和儿童癌症生成，包括上皮癌、肉瘤和脑癌。肿瘤类器官保留了对应肿瘤的多组学特征，并能重现患者间和肿瘤内的异质性。回顾性和前瞻性研究表明，肿瘤类器官可以预测患者对癌症治疗的反应，使其成为精准肿瘤学的有前景的工具。

肿瘤类器官的优势

肿瘤类器官在转化研究中显示出显著的实用性，主要体现在以下几个方面。

保留肿瘤特性：肿瘤类器官能够复制其对应肿瘤的组织学、遗传学和转录组学特征。它们保留了亲代肿瘤的体细胞畸变、克隆结构、空间肿瘤内异质性、突变特征、线粒体突变和染色体外DNA (ecDNA)。例如，一项研究表明，食管腺癌肿瘤类器官能高度一致地（94%）重现匹配肿瘤样本中的ecDNA事件。

预测治疗反应：多项研究表明，来自不同癌症类型的肿瘤类器官可以预测患者对放疗和全身治疗的临床反应。类器官对药物组合的体外反应可以通过剂量-反应矩阵或对药物组合中每种药物的反应来确定。体外药物反应已与患者的临床结局相关联，包括无进展生存期（PFS）、实体瘤反应评估标准（RECIST）和/或总生存期。

新药开发平台：肿瘤类器官可作为临床前平台，用于开发新型抗癌疗法。它们已被用于评估新型小分子抑制剂、单克隆抗体、抗体-药物偶联物（ADCs）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACS）的效力。一个突出的例子是Petosemtamab（MCLA-158），这是一种针对EGFR和LGR5的双特异性抗体，完全利用肿瘤类器官开发，并显示出临床前疗效。

药物安全性评估：类器官技术为在正常、未转化的健康人体细胞中检测药物短期和长期安全性提供了独特机会。这对于评估新疗法的脱靶效应至关重要，因为传统的动物模型在预测人体药物毒性方面存在局限性。

肿瘤类器官助力攻克精准治疗瓶颈

尽管当前精准治疗取得了明显进展，但仍面临挑战，包括特定可靶向驱动基因的识别困难以及抗癌治疗的耐药性。

耐药性：耐药性可分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。肿瘤类器官已被证明能够捕获原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。这使得研究人员能够深入理解耐药机制，并开发克服耐药的策略。

临床决策制定：类器官药物谱分析有望成为指导个体患者临床决策的生物标志物。多项回顾性和前瞻性研究已证明了肿瘤类器官指导临床决策的可行性（表1）。

表1 评估基于肿瘤类器官的临床决策可行性的回顾性和前瞻性研究

肿瘤类器官走向临床的挑战与未来策略

尽管肿瘤类器官潜力巨大，但在全面整合到临床决策制定中之前，仍面临一些挑战。目前，类器官生成的成功率仍有待优化，且药物谱分析的周转时间较长。然而，液滴微流控技术有望克服这些问题，报告的成功率更高（100%），并且检测周转时间更短（2周）。自动化和小型化将是推广类器官技术应用的关键。

此外，传统的肿瘤类器官模型缺乏肿瘤微环境（TME）的组成部分，而TME对肿瘤发生和耐药性至关重要。为了模拟更复杂的TME，研究人员已将肿瘤类器官与各种细胞类型（如癌症相关成纤维细胞、肿瘤反应性T细胞、巨噬细胞）进行共培养。这些共培养系统已显示出模拟免疫细胞功能障碍和对免疫疗法反应的潜力。虽然肿瘤类器官已被证明可以预测患者对靶向肿瘤细胞的治疗反应，但共培养系统能否预测患者对TME靶向治疗的反应仍有待研究。

肿瘤类器官在精准治疗中的未来模式

研究人员提出了一种在精准治疗中使用肿瘤类器官的互补模式。通过对大型肿瘤类器官生物库进行多组学分析和高通量药物筛选，可以为新患者的治疗选择提供指导。新患者的肿瘤将进行类似的多组学表征，通过机器学习等技术与具有相似分子特征的类器官株系进行匹配。这些匹配类器官的药物筛选结果随后将指导患者的最佳治疗选择。

同时，可以直接从新患者的肿瘤中培养肿瘤类器官，并进行自动化药物筛选。如果患者目前的治疗效果不佳，可以根据这些个性化类器官的药物筛选结果进行调整。随着时间的推移，新患者的肿瘤类器官将被整合到大型生物库中，进一步扩大这种方法的有效性（图1）。

图1 肿瘤类器官在精准治疗中的模型示意图

总结

肿瘤类器官作为预测体内肿瘤对药物反应的宝贵工具，能够有效捕获患者间和肿瘤内的异质性，并在多组学层面与其对应肿瘤类型甚至特定肿瘤样本高度相似。这极大地扩展了新型治疗的临床前评估，对于罕见肿瘤类型尤其重要。虽然其在临床决策制定中的应用前景广阔，但仍面临一些挑战，包括成功率、成本和周转时间。此外，测试靶向癌细胞与TME之间相互作用的药物需要更复杂的模型，例如包含TME成分的共培养系统。类器官技术的持续进步和整合将有望推动个性化癌症治疗的发展。

参考文献

Kim SY, van de Wetering M, Clevers H, Sanders K. The future of tumor organoids in precision therapy. Trends Cancer. Published online April 3, 2025.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

07月14日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

肿瘤类器官（Tumoroids）是通过在含有细胞外基质提取物和特定生长因子的三维环境中培养患者来源的肿瘤细胞而形成