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【第1期】ASCO口头汇报+顶级期刊同步发表系列

06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第61届美国临床肿瘤学会年会（ASCO）在美国芝加哥圆满落幕，来自全球近4万名肿瘤领域的临床医生及科研工作者共同分享这场盛大的学术盛宴。众多重要的临床研究口头汇报后，结果也发表于顶级期刊。这些研究结果不仅改变了指南，同时也为相关创新药物获批提供了关键的循证医学证据。【肿瘤资讯】整理相关研究进展，与国内同行分享。本期两项研究均为ASCO口头汇报同步发表于《新英格兰医学杂志》。

新辅助纳武利尤单抗联合化疗在可切除非小细胞肺癌患者中的总生存期究

研究背景

III期CheckMate-816研究探索了针对可手术切除的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，给予3周期新辅助纳武利尤单抗联合含铂双药治疗的疗效及安全性。前期数据显示，这一组合较单纯含铂双药治疗显著改善完全病理学缓解率（OR=13.94），EFS同样显著提高（HR=0.63，P=0.005）。基于这项研究发现，纳武利尤单抗联合化疗获批新辅助治疗非小细胞肺癌患者适应症。随后，几项前瞻性临床研究证实了围手术期免疫为基础的治疗带来相似的病理学缓解。总生存期（OS）被认为是临床试验的金标准，然而目前为止，没有单纯聚焦于新辅助治疗的III期随机对照临床试验公布OS数据。此次研究更新了CheckMate-816研究预设的OS数据，以及更新5年无事件生存期（EFS）数据。

研究方法

这是一项III期、开放标签、多中心、随机对照临床研究，纳入Ib-IIIa期非小细胞肺癌患者，PS评分0~1分，患者EGFR/ALK变异阴性且既往未接受过系统抗肿瘤药物治疗，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为纳武利尤单抗360mg，联合含铂双药治疗3周期，每3周一次或单纯含铂双药治疗，末次化疗6周内患者需接受手术。第3组患者接受纳纳武利尤合伊匹木单抗治疗，该队列基于外部数据被提前终止。主要研究终点EFS及完全病理学缓解（pCR）率既往已经报道，总人群的OS是关键次要研究终点。

研究结果

从2017年3月至2019年11月，共358例患者接受随机化，联合免疫治疗组和单纯化疗组均入组179例患者，352例患者接受治疗，两组均有176例患者，基线特点均衡可比。最终数据分析时，出现150例死亡事件，联合治疗组和单药化疗组分别出现66例和84例死亡事件，中位随访时间68.4个月。

联合免疫治疗组和单纯化疗组的5年OS率分别为65.4%和55.0%，HR=0.72，P=0.048。两组5年肺癌特异性生存率分别为74.9%和65.1%，HR=0.65。

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OS数据

分期为Ib/II期的患者，两组中位OS分别为未达到和76.8个月，HR=0.77；IIIa期患者，两组中位OS分别为未达到和73.7个月，HR=0.70；鳞癌患者，两组中位OS分别为未达到和73.7个月，HR=0.71；非鳞癌患者，两组中位OS均未达到，HR=0.72；PD-L1＜1%的患者，两组中位OS分别为未达到和61.8个月，HR=0.89；PD-L1表达1~49%的患者，两组中位OS分别为未达到和73.7个月，HR=0.66；PD-L1≥50%的患者，两组中位OS分别为未达到和76.8个月，HR=0.33。

5年时，未出现疾病进展或复发的患者比例分别为49.2%和34.4%，HR=0.68，术后复发率分别为31.5%和48.1%，其中，局部复发率分别为19.5%和25.2%，远处转移复发率分别为11.4%和20.7%。

此次更新时，两组pCR率分别为24.0%和2.2%。在化疗联合免疫组，达到pCR和未达到pCR的患者的5年OS率分别为95.3%和55.7%，HR=0.11。两组分别有3例和62例患者出现死亡事件。两组MPR率分别为36.9%和8.9%，达到MPR和未达到MPR患者的5年OS率分别为86.3%和52.8%，HR=0.23。

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pCR与OS的关系

联合组和单纯化疗组均有43例患者有样本进行ctDNA检测，两组分别有24例和15例患者达到ctDNA清除。ctDNA清除与患者病理缓解之间存在相关性；在清除患者中，两组的pCR率分别为46%和13%。安全性数据与既往报道一致。

研究结论

对于可手术切除的早期非小细胞肺癌患者，术前给予3周期纳武利尤单抗联合化疗相较于单纯化疗可明显改善患者OS。

Tarlatamab二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性

研究背景

广泛期小细胞肺癌是侵袭性很强的疾病，5年生存率仅为5%左右。尽管多数患者对一线含铂双药联合免疫治疗应答，但中位OS为12个月左右，对于铂类药物进展的患者，预后仍然较差，且40~70%的患者此时已出现脑转移。过去30年里，有效的二线治疗进展非常有限，拓扑替康是主要标准治疗选择，氨柔比星等在部分国家/地区获批二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，但OS的改善有限，中位OS为7.5-9.3个月且存在较明显的血液学毒性。因此需要探索新的治疗策略。

DLL-3蛋白在85~96%的小细胞肺癌表面表达，Tarlatamab是一款针对DLL-3及CD3的双特异性连接器，可链接CD3阳性T细胞并导致肿瘤细胞的裂解凋亡。在II期临床研究中，针对铂类敏感或铂类耐药的患者，Tarlatamab二线治疗广泛期小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）和中位疾病缓解持续时间分别为40%和9.7个月，中位OS为15.2个月，目前已获得美国FDA加速批准二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，本研究报道了 DeLLphi-304研究预设期中分析结果。

研究方法

DeLLphi-304是一项国际、多中心、III期开放标签、随机对照临床研究，探索了Tarlatamab对比化疗二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性。该研究纳入年龄≥18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的广泛期小细胞肺癌患者，患者接受含铂双药治疗后出现疾病进展，PS评分0~1分，无症状或稳定的脑转移患者允许入组，无论患者DLL-3表达水平均可以入组。符合入组标准的患者，按1:1的比例随机分为Tarlatamab或化疗，化疗选择包括拓扑替康、芦比替定和氨柔比星等，研究基于PD-L1表达水平（阳性或阴性），复发时间（＜90天，90~180天≥180天），是否存在脑转移进行分层。

Tarlatamab治疗剂量为：第1周期第1天为1mg，第1周期第8天、第15天10mg，随后为10mg，每两周一次；化疗剂量如下：拓扑替康1.5 mg/m²，每3周一次；芦比替定3.2 mg/m²，每三周一次；氨柔比星40 mg/m²，第1-3天，每三周一次。主要研究终点为OS，次要研究终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、ORR、安全性等。

研究结果

从2023年5月至2024年7月，共688例患者接受筛查，509例患者接受随机，Tarlatamab和化疗组分别入组254例和255例患者，化疗组患者如下：73%接受拓扑替康，18%接受芦比替定，9%接受氨柔比星。两组基线特点均衡可比，且与既往报道的流行病学数据一致。脑转移患者占比分别为44%和45%，＜90天、90-180天和≥180天进展患者占比分别为24%和25%。

患者部分基线特点

Tarlatamab和化疗组的中位随访时间分别为11.2个月和11.7个月，分别有111例和152例患者出现死亡事件，疾病进展后，两组分别有44%和49%的患者接受后续治疗，两组中位OS分别为13.6个月和8.3个月，HR=0.60，P＜0.001，6个月OS率分别为76%和62%，12个月OS率分别为53%和37%。

OS数据

中位PFS分别为4.2个月和3.7个月，6个月PFS率分别为31%和23%，12个月PFS率分别为20%和4%。ORR分别为35%和20%，中位缓解出现时间分别为1.5个月和1.4个月，中位缓解持续时间分别为6.9个月和5.5个月，12个月缓解持续率分别为41%和13%。

PFS数据

安全性：两组3级以上治疗相关不良反应发生率分别为27%和62%，严重治疗相关不良反应发生率分别为28%和31%。因治疗相关不良反应而导致治疗中断和终止的比例分别为19%和55%。永久终止治疗的患者占比分别为3%和6%。发生率最高的超过10%的不良反应包括细胞因子释放综合征56% vs. 1%、味觉障碍24% vs. 2%、食欲下降35% vs. 22%、发热27% vs. 11%，较常见的3级以上不良反应发生率分别为低钠血症5% vs. 5%，肺炎6% vs. 8%，乏力4% vs. 7%，中性粒细胞下降4% vs. 11%，血小板下降＜1% vs. 8%。

部分安全性数据

研究结论：

对于一线含铂双药治疗出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，Tarlatamab相较于化疗可改善患者OS。

思考及解读

两项同步发表于《新英格兰医学杂志》的研究分别探索了纳武利尤单抗联合化疗单纯新辅助治疗早期肺癌的疗效及安全性，和新型双特异性连接器二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性。CheckMate-816研究也是目前唯一聚焦于单纯新辅助治疗阶段的III期随机对照临床研究，这与KEYNOTE-671研究、CheckMate-77T研究的围手术期治疗不同，从间接比较的数据看，CheckMate-816研究和KEYNOTE-671研究OS的HR值均为0.72左右，这提出了一个新的问题：术后1年的免疫治疗是否应该进行。考虑到美国FDA在近期召开的ODAC会议上已经明确提出，围手术期治疗的疗效应当析因，明确疗效来源，这意味着对所有患者不加选择给予1年的治疗可能存在过度治疗的嫌疑，但目前尚无有效的标志物将不需要治疗的患者排除，从目前公布的数据看，达到pCR的患者，可能并不需要接受进一步治疗，因为这部分患者的5年OS率超过95%，基本临床治愈，但这部分患者仅占一部分，如何有效识别更多的不需要接受治疗的患者，需要进一步研究。

第二项研究聚焦于广泛期小细胞肺癌的二线治疗这一极具挑战的领域，探索了双特异性连接器在这部分患者中的疗效及安全性。与标准治疗相比，该药物显著提高了患者疗效，且安全性较既往化疗数据更优。但给药的方式较不方便临床操作，药物导致的细胞因子释放综合征具有特异性，为不良反应的管理提出了新的要求。同时对ADC药物研发带来启示：该药物在肿瘤细胞锚定的靶点为DLL3，也是ADC药物研发时经常选择的靶点，这些靶点能否以双特异性甚至多特异性连接器的形式成药，尚未可知。此外，研究未发现DLL-3的表达水平与患者获益存在相关性，这与ADC药物观察到的部分规律一致。因此，精准识别获益人群将会是未来一段时间亟需解决的问题。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

参考文献

[1]Forde PM, Spicer JD, Provencio M, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa2502931. Epub ahead of print. PMID: 40454642.

[2]Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. N Engl J Med. 2025 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa2502099. Epub ahead of print. PMID: 40454646.