急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于骨髓内B系或T系淋巴细胞的恶性肿瘤性疾病。近年来，随着免疫疗法和靶向药物的快速发展，ALL的治疗格局发生了显著变革。然而，如何将不同治疗手段排兵布阵以实现最佳的治疗效果，仍是困扰医生的主要难题之一。4 月 18 日，在2025长江血液论坛暨第4届江城国际血液细胞与免疫治疗大会上，MD Anderson 癌症中心的Elias Jabbour教授带来了一场题为“How I Treat Acute Lymphoblastic Leukemia in 2025”的演讲，深入解读了ALL免疫治疗领域的前沿进展，系统梳理最新研究成果与临床应用要点。【肿瘤资讯】特将精华内容整理如下，以飨读者。
白血病科医学教授
MDA 教师顾问委员会成员
曾任临床研究委员会 (CRC) 委员
DB Lane 癌症研究基金白血病研究杰出教授席位
美国临床肿瘤学会优异奖
King Hussein癌症研究终身成就奖
Presidential Lebanese 功绩勋章
从化疗到免疫治疗——ALL治疗的革新之路
近年来，成人ALL的治疗领域经历了深刻的变革。多种创新疗法和治疗策略的涌现，正推动着患者生存结局发生根本性的改善，并逐渐缩小与儿童ALL高治愈率之间的差距。成人ALL生存率的显著提升，得益于免疫治疗的广泛应用以及基于高灵敏度MRD监测的个体化治疗调整。在新药时代，成人ALL的治疗已从传统化疗拓展至更多元化方案，抗体药物偶联物（ADC）、CD20单抗、双特异性抗体（BiTE）、CAR-T细胞疗法等新型药物的应用，正推动成人 ALL 治疗模式向精准化、多元化的联合治疗方案转变，为患者带来更优的生存预期与治疗前景。
免疫治疗前移可为ALL患者点亮长生存的希望灯塔
新诊断Ph- ALL年轻患者的治疗策略
传统化疗方案（如Hyper-CVAD、ABFM方案）治疗Ph- ALL的生存率相对有限。随着治疗理念迭代，在Hyper-CVAD方案中整合新一代CD20单抗治疗Ph- B-ALL，已使患者预后得到初步改善。
随后，免疫治疗的出现使Ph- ALL患者的缓解率和生存期得到大幅提升。MD Anderson癌症中心在Hyper-CVAD诱导方案基础上加入贝林妥欧单抗（BiTE）进行巩固治疗，并在第2、第4化疗周期和第2、第4贝林妥欧单抗周期加入低剂量的奥加伊妥珠单抗（InO，剂量为0.3 mg/m² 第1天和第8天）。这一方案取得了令人鼓舞的成果：75例患者在中位随访时间44个月内，完全缓解（CR）率达到100%，总体微小残留病（MRD）阴性率达到95%。长期随访结果显示，患者5年总生存（OS）率可达到87%。此外，与不含InO的方案相比，含InO方案显著提高了Ph⁻ B-ALL患者的3年无复发生存率（RFS；93% vs 76%）和3年OS率（100% vs 83%）。
此外，对于实现MRD阴性CR的患者，E1910等III期研究提示，尽早引入免疫药物进行巩固治疗，对于改善患者的最终临床获益至关重要。
新诊断Ph- ALL老年患者的治疗策略
目前，Ph- ALL老年患者的治疗仍是一大挑战。60岁及以上的患者通常疾病生物学特性更差，不良预后因素更多。美国的SEER数据显示，60岁及以上的ALL患者5年OS率低于20%。
低剂量化疗联合免疫治疗可为新诊断Ph- ALL老年患者带来显著的疗效获益。MD Anderson癌症中心的结果显示，即使在较大比例患者伴有不良预后特征的情况下，Mini-HyperCVD + InO ± BiTE方案用于≥60岁Ph-B-ALL前线治疗，缓解率高达99%（76/77），流式MRD转阴率达到94%（76/82），可评估的NGS MRD转阴率亦高达94%（16/17）。与标准Hyper-CVAD方案比较时，Mini-HyperCVD + InO ± BiTE方案提升患者的3年OS率近2倍（63% vs 34%)。十年随访结果显示，该方案为老年患者带来了长期生存获益，5年无进展生存（PFS）率达48.1%，OS率达50.1%。
除MD Anderson癌症中心的研究外，欧洲的EWALL-INO和INITIAL-1研究同样证实InO联合低剂量化疗作为老年Ph- ALL患者的诱导治疗可显著提升患者的缓解率和生存期。
为降低化疗的毒性（如继发性骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病[MDS/AML]、感染等），MD Anderson癌症中心尝试摒弃传统化疗，探索更低剂量化疗甚至无化疗方案在Ph- ALL老年患者中的应用。MD Anderson癌症中心采用了更低剂量化疗联合InO诱导治疗，随后使用InO和BiTE进行巩固治疗。该方案针对70岁及以上、伴有不良特征的Ph- ALL患者，缓解率可达93%（13/14），MRD阴性率高达100%（13/13），NGS MRD阴性率亦高达92%（11/12）。截至2024年10月，1年OS率为73.8%，PFS率为55.4%。该方案中InO剂量减低至第一周期0.9 mg/m2，第2-4周期0.6 mg/m2，减低剂量后未观察到VOD（肝小静脉闭塞病）的发生。
同样，II期Alliance A 041703研究早期结果显示，采用无化疗、InO方案作为诱导治疗后使用BiTE巩固在新诊断Ph- B-ALL老年患者中表现优异。中位随访22个月， InO诱导治疗后的CR率为85%（28/33），总体CR率为97%（32/33），1年OS率达84%。
此外，部分研究正在探索CAR-T细胞疗法在Ph⁻ B-ALL老年患者一线治疗中的疗效。一项美国单中心单臂研究显示，CAR-T细胞治疗可为Ph- B-ALL老年患者带来深度缓解，且未观察到死亡事件及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
新诊断Ph+ ALL患者的治疗策略
传统化疗联合TKI并桥接移植策略已初步提升了Ph+ ALL患者的预后。随着新药时代的来临，对于TKI治疗，Ph+ ALL患者有了更多的选择。一项研究在Ph+ ALL一线治疗中对比新一代TKI 泊那替尼与一代TKI伊马替尼的疗效。研究结果显示，泊那替尼组的90天MRD阴性CR率显著提高（34.4% vs 16.7%），并有改善EFS的趋势。
TKI基础上联合免疫治疗，可在避免使用化疗的情况下，进一步改善Ph+ ALL的治疗效果。MD Anderson癌症中心的研究结果显示， 泊那替尼联合BiTE同步给药方案实现了较好的疗效。84例入组患者中，整体缓解率达到97%，NGS MRD转阴率达到95%，3年OS率达89%。但是，Jabbour教授提醒，对于基线白细胞计数≥70K的患者，应在TKI联合BiTE方案的基础上加入系统性化疗，以预防中枢神经系统复发。
Jabbour教授还探讨了对于不进行移植的Ph+ ALL患者，能否停止TKI治疗相关问题。一项纳入238例Ph+ ALL患者的研究结果显示，在因非方案规定原因停止TKI治疗的Ph+ ALL患者中，多数患者维持了缓解。维持缓解的患者大多在TKI停药前维持了4年以上的CMR状态，这提示，这类患者可能可以实现无治疗缓解的目标。
基于NGS MRD状态分层治疗意义重大，免疫治疗助力实现深度缓解
Jabbour教授强调，MRD状态的动态监测对于评估ALL患者的预后至关重要，并可为后续治疗，特别是移植决策，提供关键依据。德国GMALL研究组的数据提示，对于高危ALL患者，如其在诱导治疗后能够实现深度缓解（即MRD转阴），则可能不需要接受异基因造血干细胞移植。同样，MD Anderson癌症中心开展的研究评估了不同治疗时间点ALL患者的MRD状态，发现更高精度的NGS技术检测出的MRD阴性状态与患者获得显著更优的远期预后密切相关。对于标危ALL患者，若能在第1周期治疗结束时达到NGS MRD阴性，则通常预示着预后良好。对于高危ALL患者而言，如在第1周期治疗后NGS MRD仍然为阳性，则通常预示着不良预后和高复发风险。这类患者若能接受移植，其预后会得到显著改善。因此，第1周期治疗后NGS MRD阳性是提示ALL患者需要进行移植以改善结局的重要指征。
对于MRD阳性的患者，采用InO、BiTE等免疫治疗手段清除残留病灶是提改善预后的关键策略。Jabbour教授指出，InO是一种能有效清除MRD的新的免疫治疗选择，并已被纳入美国NCCN诊疗指南。在MD Anderson癌症中心的一项研究中，34例MRD阳性患者接受了低剂量InO方案（第1周期0.9 mg/m²，第2周期0.6 mg/m²）治疗，总体MRD阴性率达到65%，3年OS率为57%。
免疫治突破R/R ALL治疗困境，改善患者预后
MD Anderson癌症中心的Mini-HCVD + InO ± BiTE方案用于复发/难治性（R/R）ALL患者的挽救治疗显著改善了患者的生存预后。在133例R/R ALL患者中，该方案取得了较高的缓解率（ORR 86%）和MRD阴性率（85%）。该方案从最初的“化疗-InO”演变为“化疗-InO-BiTE”，并逐渐演变成剂量密集型“化疗-InO-BiTE”（DD）。随着方案的演变，患者的缓解率和长期生存率也得到了显著提升。在接受DD方案治疗的22例R/R ALL患者中，ORR达100%， MRD阴性率高达95%，NGS MRD转阴率亦达94%。患者的3年OS率也从“化疗-InO”的34%提升到了DD方案的76%。
此外，CAR-T细胞疗法也已成为R/R ALL的重要治疗手段。MD Anderson癌症中心的数据显示，接受CAR-T （OBE-CEL）细胞疗法治疗R/R ALL患者，CR率可达78%（99/127），1年生存率达61%。然而，接受CAR-T细胞疗法治疗的老年患者可能会经历更多的毒性反应，尤其是ICANS，因此需要特别谨慎。对于CAR-T细胞治疗后实现MRD转阴的R/R ALL患者，21.5个月的随访期内，超过70%的患者生存，且基线肿瘤负荷更低的患者生存的可能性更高。这些结果可能意味着，对于CAR-T细胞疗法治疗后实现MRD转阴的患者，移植并不是必要的。
Jabbour教授提出，在DD型Mini-HCVD + InO + BiTE诱导治疗后，采用CAR-T进行巩固治疗有望成为R/R ALL患者的治愈手段。目前，MD Anderson癌症中心正在进一步探索该方案的疗效和安全性。
总结
近年来，成人ALL的治疗领域经历了显著变革，免疫治疗和靶向治疗的广泛应用，显著改善了患者的生存结局。未来ALL治疗的探索方向将主要聚焦于减少化疗的使用、缩短治疗周期、以及不同免疫疗法的联合应用模式，以帮助ALL患者实现最佳的预后。
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