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国内首例：电子束超高剂量率放疗治疗阴囊皮肤 Paget′s 病

05月15日

在肿瘤医学持续探索创新的征程中，放疗技术的迭代发展始终是提升肿瘤治疗水平的关键驱动力。超高剂量率放疗（FLASH - RT）作为近年来放疗领域的前沿突破，凭借其独特的剂量率优势和潜在的生物学效应，为肿瘤治疗带来了新的希望与挑战。

本文分享关于电子束超高剂量率放疗（FLASH-RT）治疗阴囊皮肤Paget's病的最新研究成果，该研究由郑州大学附属肿瘤医院与洛桑大学附属医院研究团队共同完成。

该研究通过对 1 例伴有全身多发淋巴结及骨转移的 68 岁阴囊皮肤 Paget's 病患者的治疗实践，展示了 FLASH-RT 技术在表浅肿瘤治疗中的创新性探索与潜在优势。

作者介绍

放疗选择

葛红

河南省肿瘤医院

放疗科主任

省肿瘤医院

主任医师

放疗住规培基地主任

二级教授

博士、博士生导师

国家卫健委突出贡献中青年专家，享受国务院政府津贴专家，中原名医。现任中国医师协会放射肿瘤委员会副会长，中国医师协会多学科诊疗专委会常委，河南省肿瘤诊疗质控中心放疗专家委员会主委，省医学会放疗分会候任主委，中华医学会放射治疗学分会委员，中华放射肿瘤学杂志编委，中国抗癌协会多学科诊疗专委会常委，中国抗癌协会放射防护专委会常委，中国抗癌协会放疗专委会委员，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委，中国北方放疗协作组副组长。擅长肺癌、食管癌及胸腺瘤等胸部肿瘤的诊断和放疗科综合治疗，特别对肺癌、食管癌的放疗有丰富的经验。

杨成梁

肿瘤学博士

副主任医师

河南省肿瘤医院放疗科

副主任

美国威斯康星医学院

癌症中心访问学者

兼任中国医药教育协会肿瘤放射治疗专委会副主任委员，中华医学会放射肿瘤学分会放射生物学组委员，中国抗癌协会放射肿瘤学分会青年委员会委会，中国医学促进会消化道肿瘤MDT委员会委员，河南省医学会放射肿瘤学分会委员。

擅长胰腺癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌及乳腺癌放射治疗，主要从事体部立体定向放射治疗及放射生物等技术和领域研究。发表国外SCI及国内中华系列论文26篇。

罗辉

河南省肿瘤医院放疗科

主治医师

博士

河南省医学会放疗分会青年委员、瑞士洛桑大学访问学者。

专注于肿瘤放疗敏感性与放射损伤研究，以第一作者发表论文数篇，参与基金数项。

临床资料

放疗选择

病例资料

该患者 2022 年 7 月 CT 示 (图 1A) 阴囊结节，2022 年 12 月活检考虑 (阴囊皮肤) 上皮性病变；免疫组化染色结果示：CK7 (+)，P40 (-)，P63 (-)，S-100 (-)，SOX-10 (-)，P16 (+)，P53 (散在 +)，Ki-67 (+70%)；依据活检和免疫组化结果诊断为阴囊皮肤 Paget's 病｡

CT 示：全身多发淋巴结肿大，考虑转移；全身多发骨转移。患者接受了 2 周期 “环磷酰胺 1 000 mg + 表柔比星 150 mg” 方案化疗｡

2023 年 3 月，复查 CT 示阴囊结节缩小 (图 1B）。再次给予环磷酰胺 + 表柔比星方案化疗 2 周期。2023 年 5 月，复查 CT 示阴囊结节较前略缩小，转移淋巴结较前缩小 (图 1C），遂继续给予环磷酰胺 + 表柔比星方案化疗 2 周期｡

2023 年 7 月患者阴囊局部皮肤逐渐出现红斑､糜烂､溃疡､渗出伴疼痛；复查 CT 示阴囊结节较前略缩小，转移淋巴结无变化 (图 1D)；考虑为阴囊部位肿瘤进展，化疗不能控制病情，局部破溃及渗出明显，伴有瘙痒､疼痛，严重影响生活质量｡

由于肿瘤位置表浅，考虑阴囊部位皮肤较其他部位皮肤敏感，耐受性差，经评估，相较常规放疗，患者更适合电子束 FLASH-RT。患者治疗意愿强烈，签署治疗同意书｡

A：治疗前；B：2周期化疗后；C：4周期化疗后；D：6周期化疗后。

图1 患者化疗期间CT图像

电子束 FLASH-RT

FLASH-RT 采用 9 MeV 高能电子束，用改造后的 Varian 23 CX 医用直线加速器实施，具体操作见图 2。处方剂量参考点在 9 MeV 电子束最大剂量点 (皮下 2.2 cm) 处，源靶距 100 cm。处方剂量 40 Gy，分次剂量 8 Gy / 次，共照射 5 次，每次照射后以无菌敷料覆盖局部皮肤。

FLASH-RT 参数：照射野 5 cm×5 cm，治疗时加用 1 cm 厚的组织补偿膜，周围配套铅模保护；肿瘤部位每天接受 8 Gy 照射，照射时间 64 ms；瞬时剂量率达 82500 Gy/s，共 360 个脉冲，每个脉冲 4 μs，频率 360 Hz, 平均剂量率 125 Gy/s｡

A：照射野设置；B：铅模保护；C：组织补偿膜。

图2 FLASH-RT具体操作

质量控制

质量控制人员由放射物理专家及专业质控技术人员组成，对 Varian 23 CX 医用直线加速器实施日检。除检测光距尺指示准确度､激光灯定位准确度､治疗床角度指示准确度和极限位置到位准确度外，治疗前､治疗过程中和治疗后进行剂量学质量控制检验 (剂量验证)｡

Gafchromic HD-V2 型免冲洗胶片 (美国亚什兰集团公司) 经 Film QA ^TMPro 软件分析，建立剂量 - 灰度曲线并计算剂量率､剂量深度曲线及离轴剂量分布，测定实际剂量率｡

急性放射损伤评估

依照 RTOG 急性放射损伤评估标准，治疗期间 (2 次 /d) 及治疗后 (2 次 / 周) 评估阴囊部位皮肤急性放射损伤情况｡结果显示：

治疗后第 1 周，肿瘤周围皮肤较前无明显变化，RTOG 0 级 (图 3A)；

第 2~5 周，肿瘤周围正常皮肤出现暗色红斑，局部轻度水肿，伴干性脱皮，轻度触痛感，无湿性脱皮，无出血､溃疡及坏死，考虑为无症状的轻度放射性上皮炎，RTOG1 级；

第 3 周为反应高峰期，但损伤低于 RTOG 2 级 (图 3B)；

6 周之后，上述症状逐渐减退并消失，正常组织修复；

第 3 个月，正常组织修复全部完成，RTOG 0 级 (图 3C)｡

A：治疗后1周；B：治疗后3周；C：治疗后3个月。

图3 FLASH-RT后阴囊部位皮肤急性放射损伤情况

疗效评估

治疗后第 2 和 3 个月，采用 RECIST 1.1 标准评估疗效。第 2 个月，肿瘤消失，阴囊正常上皮组织完全覆盖原肿瘤区域；第 3 个月，肿瘤完全消失，整个照射野由新生的正常阴囊上皮组织覆盖（图 3C）；复查 CT 示阴囊病灶达到完全缓解｡

讨论

放疗选择

FLASH-RT 平均剂量率≥40 Gy/s, 瞬时剂量率≥100 Gy/s，照射时长通常不超过500 ms。一些学者认为，FLASH-RT 能够在毫秒内将全部照射剂量注入靶区，瞬间大量消耗正常组织的氧气，而短暂的缺氧状态有利于保护正常组织｡

多项临床前研究和部分临床研究已经证实了 FLASH-RT 的有效性和安全性｡不同肿瘤对 FLASH-RT 和常规放疗的敏感性可能存在差异｡

瑞士洛桑大学附属医院首例电子束 FLASH-RT 临床试验中，1 例皮肤淋巴瘤患者在 20 Gy/10 次 (生物等效剂量 24 Gy) 和 21 Gy/6 次 (生物等效剂量 28.35 Gy) 分割模式常规放疗 (剂量率 0.08 Gy/s) 后，发生 RTOG 3 级皮肤损伤；而单次 15 Gy (生物等效剂量 37.5 Gy) 的 FLASH-RT (剂量率 166 Gy/s) 后，皮肤损伤不超过 RTOG 1 级且在更短的时间内消失，照射部位肿瘤也未出现进展；在随后 2 a 的随访中，FLASH-RT 肿瘤控制率､急性和晚期放射损伤情况和既往常规放疗无差异；该病例并未明确观察到 FLASH 效应，可能与采用单次大剂量照射模式有关，一般来说，常规放疗单次照射剂量与毒副作用呈正相关，FLASH-RT 也可能存在类似的剂量 - 毒性效应｡

本研究为国内首次实施的 FLASH-RT, 对象为1例 Paget's 病患者。该病为一种罕见的皮肤恶性肿瘤，又称湿疹样癌，除乳腺外，主要侵犯顶泌汗腺区域。对于合并多发转移的 Paget's 病，可用的化疗方案有限，放疗､激光和咪喹莫特乳剂等为局部治疗手段。对于乳腺外 Paget's 病，为最大程度控制病情，推荐处方剂量不宜低于 60 Gy｡

本例 Paget's 病患者采用分割放疗模式 (8 Gy×5 次，生物等效剂量为 60 Gy) FLASH-RT；患者正常皮肤反应轻微 (低于 ROTG 2 级), 治疗后阴囊区域湿疹样肿瘤完全消退，瘙痒及疼痛症状完全消失，红斑､糜烂､溃疡及渗出症状得到有效控制，患者生活质量得到了明显提高。需要注意的是，皮肤肿瘤浸润大于 1 mm 和淋巴结转移是 Paget's 病的不良预后因素｡

本例患者后期仍需肿瘤内科专家参与，协助全身治疗，以最大程度控制疾病，延长生存期。本例患者报告治疗过程中直线加速器发出 “幽蓝色闪光”, 可能与照射发出的超高速带电粒子所产生的 “切伦科夫效应” 有关，与 Bourhis 等的报道一致；这表明改造后的加速器能够有效实施 FLASH-RT。但是本研究随访时间短，仅报道了皮肤急性放射损伤情况，晚期反应还有待长期随访观察｡

总之，本例治疗结果初步表明，采用分割模式 FLASH-RT 治疗肿瘤安全､可行，不足 100 ms 的单次治疗时间极大地提高了工作效率，肿瘤得到有效控制且正常皮肤急性放射损伤轻微。FLASH-RT 分割模式以单次或大分割为主，今后需结合肿瘤类型､患者耐受性等，探索合适的 FLASH-RT 分割模式，通过超高剂量率实现高效杀伤肿瘤与保护正常组织的双重目标｡

作者：罗辉

编辑：Ricker

文章链接：https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=OxYMekxRkQB7JTP_fUUsCafhwZ6QNcbJamjYVSjQw-ZNvFkeKIbyin70UpLIPY3O2_aFSFwmqhzjExg9_0Ebp_5APg0VIAQ0nHHZHUYgsrdah7mxgp83qKxDFFUIhxMmfiaEUT1v8H_4QtEHL01nGPclX5vEN4RNACpVxG8qp9U=&uniplatform=NZKPT

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