肺癌是我国发病率和死亡率均第一的肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是主要类型，大约占所有肺癌85%。NSCLC中有一半的患者携带常见基因突变，如EGFR、ALK、ROS1等，匹配靶向药物可以极大延长患者的生存期；而另一半无驱动基因的肺癌患者则无法从靶向治疗中获益，免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）已成为其核心治疗手段。相较传统化疗，免疫治疗能够带来更好的临床获益。目前免疫治疗联合化疗已经成为晚期无驱动基因NSCLC的一线推荐治疗方案。
本期分享一例免疫联合化疗使无驱动基因晚期肺腺癌患者4年内两次达到临床CR的长期生存案例，与大家共同学习。
本期特邀专家——申长兴 教授
肿瘤科科主任、学科带头人、内科学博士、博士后、副主任医师
亚洲冷冻学会委员
中华民族团结进步协会肿瘤分委会秘书
中国抗癌协会肿瘤防筛专委会委员
上海市医师协会罕见病分会委员
上海市医学会睡眠学组成员
上海市市级科普英才
静安区首席科普专家志愿者
擅长肺结节、肺癌及其他实体恶性肿瘤综合诊治
主持上海市卫健委课题2项，南通大学教学课题1项，参与国家级、省部级和研究者发起的临床研究数十项。连续荣获同济大学、南通大学优秀带教老师；荣获上海卫健委、上海申康医学发展中心优秀科普奖项
目前以第一/通讯作者于国内外杂志发表论文20余篇，SCI收录11篇。主编专著2部参编专著3部。兼职多家外文学术杂志审稿人
患者基本情况及相关检查
患者男性，44岁。
主诉：确诊肺癌4年，入院行周期治疗。
现病史：患者2021年8月底因反复咳嗽咳痰、胸闷气促至肺科医院就诊，查胸部CT提示左肺占位，遂2021年8月30日行PET/CT：1.左肺上叶支气管阻塞截断，左肺上叶广泛实变影伴散在软组织结节影，FDG摄取不均匀增高，考虑为肺癌伴左肺肺不张；两肺门、纵隔、双侧锁骨上窝、胃小弯侧及腹主动脉周围多发淋巴结转移；余两肺癌性淋巴管炎伴转移结节灶可能大；右肺上叶及左肺下叶局部泡性气肿，两侧胸膜增厚，两侧胸腔少量积液。2.脑FDG代谢未见异常。
2021.9.1行右锁骨上淋巴结细针穿刺，病理（TG2107249）：见异型细胞，倾向转移性腺癌。完善基因检测：ALB、ATM、CARD11、PIK3CA突变；KRAS、EGFR、ALK、ROS1均为阴性。PD-L1：TPS10%。
过敏史：无
个人史：吸烟史20年，每日2-3包；饮酒史20年，日250ml。均已戒。
体格检查：可及两侧颈部锁骨上肿大淋巴结，余未见明显阳性体征。
辅助检查：PET/CT；病理检查。详见现病史部分。
临床诊断：左肺恶性肿瘤（腺癌）伴肺门、纵膈、锁骨上淋巴结、腹腔淋巴结转移；c-T1N3M1；IV期。
第一次免疫联合化疗治疗经过
2021.9.7行免疫联合PC化疗1次：信迪利单抗200mg+白蛋白紫杉醇400mg dl+卡铂450mg dl ivgtt q3w。后因患者恶心呕吐不能耐受更改方案。
2021.10.10行免疫+培美曲塞单药化疗1次：信迪利单抗200mg d1+培美曲塞830mg dl ivgtt。
2021.11.4、2021.12.1、2021.12.24、2022.1.18行信迪利单抗+培美曲塞+顺铂方案4程：信迪利单抗200mg +培美曲塞800mg ivgtt d1+顺铂40mg ivgtt d1-3q3w。
疗效评估：6次免疫联合化疗后评估患者肺部及腹腔淋巴结病灶均CR，后行信迪利单抗免疫维持治疗，后因患者哮喘停药，末次治疗时间2023.3.1。
不良反应：恶心呕吐，免疫性皮肤病，哮喘（考虑免疫药物诱发）。
第二次免疫联合化疗治疗经过
辅助检查：2024年10月19日胸部增强CT：1.双肺多发炎性增值灶可能大：双肺多发肺气囊。2.双肺门及纵膈多发淋巴结显示。
2024年10月21日头颅MRI：1.两侧额、颞、顶、枕叶及小脑多发异常信号，建议增强MR检查。2.两侧额窦及筛窦炎症。
诊断：左肺恶性肿瘤（腺癌）伴脑转移 c-TxNxM1 IV期。
2024年10月28日至2025年4月1日：行C1-6程替雷利珠单抗200mg ivgtt dl+贝伐珠单抗500mg ivgtt d2+培美曲塞800mg ivgtt d2q21d联合治疗。
疗效评估：6程后评估CR。后继行替雷利珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗2次。
不良反应：暂无。
本例患者目前颅内肺内均无明显可测量病灶。此外，该患者在治疗过程中展现出良好的依从性。第一次治疗期间出现了和化疗相关的消化道反应，以及和免疫治疗相关的皮肤不良反应、呼吸系统不良反应；而第二次治疗，截止目前仍未出现明显不良反应。在患者的2次治疗过程中，生化指标、甲状腺功能、肿瘤标记物等均未出现异常。
专家点评
申长兴教授：在非鳞状NSCLC治疗领域，免疫治疗已成为重要的发展方向。KEYNOTE-189研究是全球首个在晚期NSCLC一线治疗取得阳性结果的Ⅲ期临床试验，也是国内首个获批免疫联合化疗治疗无EGFR突变/ALK融合的初治转移性非鳞状NSCLC适应证的研究。 帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类组和安慰剂联合培美曲塞+铂类组组的中位OS分别为22.0个月vs 10.6个月；两组中位PFS分别为9.0个月vs 4.9个月[1]。这些数据进一步支持帕博利珠单抗联合培美曲塞-铂类化疗作为 EGFR/ALK阴性、转移性非鳞状 NSCLC 的一线标准治疗。
国内的研究中，CameL研究是免疫治疗领域首个完全针对中国非鳞NSCLC人群进行的一项III期临床研究，与单独化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗的中位OS更长（27.1个月vs 19.8个月; HR，0.74）。卡瑞利珠单抗联合化疗的5年OS率高达31.2%（vs化疗组19.3%）[2]。
本案例报道，一例左肺腺癌伴多发淋巴结转移的患者，其病情经历过极大的转折，并能在2次治疗后都出现CR结果，这是十分难能可贵的。在治疗过程中，各项指标基本正常，肿瘤标记物处于正常值范围内。不良反应主要表现在免疫治疗方案，包括皮肤和呼吸道不良反应。
在治疗方案的实施上，第一线治疗方案采用“信迪利单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂”，后续给予“信迪利单抗单抗+培美曲塞+顺铂”，再进行单纯信迪利单抗维持治疗。经过治疗，患者获得CR。后因哮喘停药，整个免疫治疗时间1年半。间隔1年半后患者再次复发后，因多发脑转移，在化疗的基础上，加上能透过血脑屏障的贝伐珠单抗，化疗方案则为培美曲塞单药。在6次替雷利珠单抗联合培美曲塞治疗结束后再次获得CR，后续考虑继续使用免疫联合贝伐珠单抗维持治疗。
替雷利珠单抗联合化同样是驱动基因阴性晚期NSCLC治疗标准方案。RATIONALE-304研究显示，对于晚期鳞状或非鳞状NSCLC患者，替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗相较于单纯化疗显著延长了患者的中位PFS（9.8个月 vs 7.6个月）[3]。而RATIONALE-303研究则证实，对于既往接受过治疗的晚期NSCLC患者，替雷利珠单抗单药治疗对比多西他赛能够显著改善OS（16.9个月 vs 11.9个月），并具有良好的安全性[4]。
该成功案例为类似患者提供治疗参考，也进一步证实免疫联合化疗在晚期肺癌中的临床应用价值。在临床实践中，应重视患者的免疫特征，如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性等，同时还要重视免疫出现的不良反应，把握停药指征，以制定个体化的精准治疗方案。
1. Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. J Clin Oncol. 2023;41(11):1992-1998. doi:10.1200/JCO.22.01989
2. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as first-line therapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: 5-year outcomes of the CameL randomized phase 3 study. J Immunother Cancer. 2024;12(11):e009240. doi:10.1136/jitc-2024-009240
3. Lu S, Wang J, Yu Y, et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment of locally advanced or metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer (final analysis of RATIONALE-304: a randomized phase III trial). ESMO Open. 2024;9(10):103728. doi:10.1016/j.esmoop.2024.103728
4. Zhou C, Huang D, Fan Y, et al. Tislelizumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC (RATIONALE-303): A Phase 3, Open-Label, Randomized Controlled Trial. J Thorac Oncol. 2023;18(1):93-105. doi:10.1016/j.jtho.2022.09.217
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