在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域，BTK抑制剂（BTKi）、维奈克拉和CD20单抗的三联组合疗法大多被作为一线治疗，而在复发/难治性（R/R）患者中的应用数据相对有限。CLL2-BZAG研究旨在评估新一代BTKi泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗方案在R/R CLL患者中的疗效，并基于MRD检测结果调整治疗持续时间，以实现个体化治疗。此外，研究还通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测MRD，并实时筛查耐药及驱动突变。【肿瘤资讯】特别邀请湖南省肿瘤医院周芳教授对该研究结果进行解读，详情如下。
深度缓解率达85%！CLL2-BZAG研究为CLL患者带来新希望
CLL2-BZAG研究纳入了R/R CLL患者，并允许患者在诱导治疗前使用苯达莫司汀进行减瘤治疗。在诱导阶段，奥妥珠单抗在第1周期的第1/2天、第8天和第15天给药3次，随后在第2至6周期每月给药一次；泽布替尼从第2周期开始加入，维奈克拉从第3周期开始加入，并在5周内逐步增加剂量。维持治疗阶段，入组患者接受持续的泽布替尼和维奈克拉治疗，以及每3个月一次的奥妥珠单抗，直至在外周血中达到深度缓解（MRD阴性，即uMRD，定义为<10⁻⁴）或治疗满24个月。
研究的主要终点为在6个月三联治疗后的最终评估时，通过流式细胞术（FCM）在外周血中检测到的uMRD率。
2020年11月至2022年10月间，共纳入42例CLL患者，其中2例接受≤2个诱导周期治疗的患者按方案排除在分析人群之外。中位年龄为64岁（范围40-82岁），32.5%的患者为女性。纳入的40例患者均为R/R CLL患者，中位既往治疗次数为1次，其中18例（45%）患者曾接受过BTKi治疗，7例患者接受过维奈克拉治疗，5例（12.5%）患者两者均接受过。15例（37.5%）患者存在del(17p)/TP53突变，31例（77.5%）患者的IGHV未突变，38例中有19例（50%）存在复杂核型。19例（47.5%）患者接受了苯达莫司汀减瘤治疗，37例（92.5%）患者完成了6个诱导周期，19例（47.5%）患者已停止基于MRD指导的维持治疗，其中2例患者因不良事件（AE）提前终止治疗。
中位随访时间为21.5个月，共报告445例AE，其中90例为CTC 3-4级。2例患者发生致命AE（COVID-19和继发于COVID-19的真菌性肺炎）。最常见的AE为COVID-19（26例）、腹泻（15例）、输注相关反应（15例）、血小板减少（14例）、恶心（12例）、疲劳（12例）和中性粒细胞减少（12例）。最常见的3级及以上AE为中性粒细胞减少（10例）、COVID-19（9例）、血小板减少（7例）和肺炎（5例）。2例患者发生3级及以上心脏AE（1例为3级非ST段抬高型心肌梗死，1例为3级房颤且有房颤病史）。
在最终评估时，所有患者均获得一定程度的缓解，21例（52.5%）患者在外周血中达到uMRD。随着时间推移，许多患者的缓解进一步加深，最终在研究过程中有34例（85%）患者达到uMRD。在具有TP53异常的患者中，uMRD率达到80%，既往接受过维奈克拉和/或BTKi治疗的患者中uMRD率也为80%。18个月的无进展生存（PFS）和总生存（OS）率分别为96%和96.8%，TP53异常患者和既往接受过BTKi/维奈克拉治疗患者的18个月PFS率分别为100%和90%。
根据iwCLL标准，2例患者出现疾病进展，但目前尚无患者需要后续治疗。在达到uMRD且已停止治疗的22例患者中，仅1例患者在随访期间出现MRD复发（≥10⁻⁴）。在最终评估时，8例通过FCM达到uMRD的患者在血浆中仍可检测到VDJ ctDNA。4例在最终评估时ctDNA阴性的患者仍通过FCM检测到MRD阳性。除1例患者在治疗结束后11个月出现PLCG2_S707F突变外，未观察到已知的耐药突变，尤其是在BTK和BCL2中。
研究结论
基于MRD指导的泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗限时三联组合方案，在既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的R/R CLL患者中诱导了深度缓解。除COVID-19外，感染性AE发生率低，心脏毒性罕见。该研究为R/R CLL的治疗提供了新的思路，尤其是在既往接受过多种治疗的患者中，显示出良好的疗效和安全性。
Moritz Furstenau, Adam Giza, Christof Schneider, Eugen Tausch, Sandra Robrecht, Matthias Ritgen, Jörg Bittenbring, Holger F. Hebart, Björn Schöttker, Anna Lena Illert, Ullrich Graeven, Andrea Stoltefuss, Bernhard Heinrich, Robert Eckert, Anna-Maria Fink, Janina Stumpf, Florian Simon, Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Petra Langerbeins, Fanni Kleinert, Jonathan Weiss, Karl-Anton Kreuzer, Anke Schilhabel, Monika Brüggemann, Barbara F. Eichhorst, Stephan Stilgenbauer, Michael Hallek, Paula Cramer; MRD-Guided Zanubrutinib, Venetoclax and Obinutuzumab after an Optional Debulking with Bendamustine in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Primary Endpoint Analysis of the Phase 2 CLL2-Bzag Study. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 1897. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-173707
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